|
|
Molekulární podstata etiologie toxického působení fluoropyrimidinů se zaměřením na palmární-plantární erytrhodysesthesii a použití potenciálních antidot
Hartinger, Jan ; Veselý, Pavel (vedoucí práce) ; Květina, Jaroslav (oponent) ; Brábek, Jan (oponent)
(teze): Palmární-plantární erythrodysesthesie (PPE) je nežádoucí účinek doprovázející antineoplastickou terapii při podávání 5-fluorouracilu formou kontinuální infuse, případně při dlouhodobé terapii kapecitabinem (proléčivo 5-FU). V nejzávažnějších případech PPE znemožňuje další pokračování v potřebné terapii. V léčbě a prevenci tohoto nežádoucího účinku je používána lokální aplikace uridinu ve formě 10 % masti, nicméně tento postup nebyl dosud ověřen randomizovanými studiemi a není všeobecně přijímán. PPE je způsobena s největší pravděpodobností přímým vlivem cytostatika na kůži dlaní a plosek nohou. Toxicita 5-FU je zprostředkována především jeho inkorporací do RNA a inhibicí thymidylát synthasy (TS), která vyústí v poruchu synthesy DNA. U odlišných typů buněk mají tyto mechanismy pro rozvoj toxicity 5-FU různý význam. Při hledání specifického antidota v terapii PPE je proto nezbytné zjistit jaký molekulární mechanismus toxicity 5-FU se uplatňuje u keratinocytů. Jako nejvhodnější látky pro použití v lokální terapii PPE jsme vybrali pyrimidinové nukleosidy, především uridin, který je ve formě 10 % uridinové masti v této indikaci využíván v několika onkologických centrech ve Střední Evropě. Jako prostředek pro zjištění mechanismu působení 5-FU jsme dále testovali účinek kalciumfolinátu (CF), který...
|
|
|
Biologická diverzita buněk karcinomu mléčné žlázy ve vztahu k citlivosti na protinádorovou léčbu
Netíková, Irena ; Veselý, Pavel (vedoucí práce) ; Květina, Jaroslav (oponent) ; Abrahámová, Jitka (oponent)
Biologická diverzita nádorových buněk karcinomu mléčné žlázy byla studována v in vitro podmínkách metodou expozice cytotoxickému působení zevních agens. Pro testování byly nejprve použity primární buňky karcinomů mléčné žlázy a maligních výpotků, individuálně odebrané pro experimentální stanovení chemorezistence po krátkodobé kultivaci s cytostatiky standardním MTT testem. V několika dostupných případech byla sledována relace ke klinickému průběhu nádorového onemocnění. U 4 ze 7 vzorků byla pozorována dobrá korelace s výsledky terapie. Dále bylo MTT testem na buňkách primárních nádorů a na linii EM-G3 zjišťováno, jaký vliv má kombinace dvou cytostatik v jedné kultivační jamce na viabilitu buněk a jaké jsou možnosti chemosenzitizace tamoxifenem. Pro modelové řešení vývoje diverzifikace populace maligních buněk byla využita nová buněčná linie EM-G3, která byla v naší laboratoři zachycená a ustavená z kultivovaného vzorku primárního mamárního nádoru pro MTT test. Buňky linie EM-G3 reprezentují unikátní, spontánně imortalizovanou klonální buněčnou linii, prokazatelně odvozenou z premaligních progenitorů karcinomu prsu a schopnou částečně diferencovat in vivo. Linie byla detailně charakterizována pomocí řady cytologických i molekulárně biologických technik. Mnohobarevná fluorescenční in situ hybridizace...
|
|
|
Molekulární podstata etiologie toxického působení fluoropyrimidinů se zaměřením na palmární-plantární erytrhodysesthesii a použití potenciálních antidot
Hartinger, Jan ; Veselý, Pavel (vedoucí práce) ; Květina, Jaroslav (oponent) ; Brábek, Jan (oponent)
(teze): Palmární-plantární erythrodysesthesie (PPE) je nežádoucí účinek doprovázející antineoplastickou terapii při podávání 5-fluorouracilu formou kontinuální infuse, případně při dlouhodobé terapii kapecitabinem (proléčivo 5-FU). V nejzávažnějších případech PPE znemožňuje další pokračování v potřebné terapii. V léčbě a prevenci tohoto nežádoucího účinku je používána lokální aplikace uridinu ve formě 10 % masti, nicméně tento postup nebyl dosud ověřen randomizovanými studiemi a není všeobecně přijímán. PPE je způsobena s největší pravděpodobností přímým vlivem cytostatika na kůži dlaní a plosek nohou. Toxicita 5-FU je zprostředkována především jeho inkorporací do RNA a inhibicí thymidylát synthasy (TS), která vyústí v poruchu synthesy DNA. U odlišných typů buněk mají tyto mechanismy pro rozvoj toxicity 5-FU různý význam. Při hledání specifického antidota v terapii PPE je proto nezbytné zjistit jaký molekulární mechanismus toxicity 5-FU se uplatňuje u keratinocytů. Jako nejvhodnější látky pro použití v lokální terapii PPE jsme vybrali pyrimidinové nukleosidy, především uridin, který je ve formě 10 % uridinové masti v této indikaci využíván v několika onkologických centrech ve Střední Evropě. Jako prostředek pro zjištění mechanismu působení 5-FU jsme dále testovali účinek kalciumfolinátu (CF), který...
|
|
|
Molekulární podstata etiologie toxického působení fluoropyrimidinů se zaměřením na palmární-plantární erythrodysesthesii a použití potenciálních antidot
Hartinger, Jan ; Veselý, Pavel (vedoucí práce) ; Květina, Jaroslav (oponent) ; Brábek, Jan (oponent)
(teze): Palmární-plantární erythrodysesthesie (PPE) je nežádoucí účinek doprovázející antineoplastickou terapii při podávání 5-fluorouracilu formou kontinuální infuse, případně při dlouhodobé terapii kapecitabinem (proléčivo 5-FU). V nejzávažnějších případech PPE znemožňuje další pokračování v potřebné terapii. V léčbě a prevenci tohoto nežádoucího účinku je používána lokální aplikace uridinu ve formě 10 % masti, nicméně tento postup nebyl dosud ověřen randomizovanými studiemi a není všeobecně přijímán. PPE je způsobena s největší pravděpodobností přímým vlivem cytostatika na kůži dlaní a plosek nohou. Toxicita 5-FU je zprostředkována především jeho inkorporací do RNA a inhibicí thymidylát synthasy (TS), která vyústí v poruchu synthesy DNA. U odlišných typů buněk mají tyto mechanismy pro rozvoj toxicity 5-FU různý význam. Při hledání specifického antidota v terapii PPE je proto nezbytné zjistit jaký molekulární mechanismus toxicity 5-FU se uplatňuje u keratinocytů. Jako nejvhodnější látky pro použití v lokální terapii PPE jsme vybrali pyrimidinové nukleosidy, především uridin, který je ve formě 10 % uridinové masti v této indikaci využíván v několika onkologických centrech ve Střední Evropě. Jako prostředek pro zjištění mechanismu působení 5-FU jsme dále testovali účinek kalciumfolinátu (CF), který...
|
|
|
Transportní mechanismy xenobiotik (model Caco-2 buněčné monovrstvy) ve vztahu k biofarmaceutickému klasifikačnímu systému (BCS)
Smetanová, Libuše ; Květina, Jaroslav (vedoucí práce) ; Štaud, František (oponent) ; Suchý, Pavel (oponent)
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Kandidát: MUDr. Libuše Smetanová Školitel: Prof. RNDr. Dr.h.c. Jaroslav Květina, DrSc., FCMA Název disertační práce: Transportní mechanismy xenobiotik (model Caco-2 buněčné monovrstvy) ve vztahu k biofarmaceutickému klasifikač- nímu systému (BCS) Současné technologické úrovně umožňují studovat transbariérové transporty xenobiotik (včetně gastrointestinální absorpce) na modelech in vitro, in situ a in vivo. In situ a in vivo modely umožňují posoudit zpětné vazby na orgánové nebo celoorganismové úrovni, in vitro modely eliminují extrabariérové faktory a jsou tak cíleny na mechanismy transportních dějů. Mezi in vitro modely zaměřené na studium mechanismu transportu střevní stěnou patří modely využívající buď buněčné linie (např. Caco-2, MDCK a 2/4/A1 buňky) nebo intestinální tkáň (např. "Ussing" komora). Jedním z relativně nejčastěji používaných in vitro modelů je model Caco-2 buněčné monovrstvy. Caco-2 buňky jsou buněčnou linií odvozenou z kolorektálního adenokarcinomu. Jejich charakteristickým znakem je spontánní diferenciace s vytvořením monovrstvy s plně diferencovanými a polarizovanými buňkami s typickým kartáčovým lemem a těsnými spoji, a to za normálních kultivačních podmínek. Škála jejich...
|
|
|
Biologická diverzita buněk karcinomu mléčné žlázy ve vztahu k citlivosti na protinádorovou léčbu
Netíková, Irena ; Veselý, Pavel (vedoucí práce) ; Květina, Jaroslav (oponent) ; Abrahámová, Jitka (oponent)
Biologická diverzita nádorových buněk karcinomu mléčné žlázy byla studována v in vitro podmínkách metodou expozice cytotoxickému působení zevních agens. Pro testování byly nejprve použity primární buňky karcinomů mléčné žlázy a maligních výpotků, individuálně odebrané pro experimentální stanovení chemorezistence po krátkodobé kultivaci s cytostatiky standardním MTT testem. V několika dostupných případech byla sledována relace ke klinickému průběhu nádorového onemocnění. U 4 ze 7 vzorků byla pozorována dobrá korelace s výsledky terapie. Dále bylo MTT testem na buňkách primárních nádorů a na linii EM-G3 zjišťováno, jaký vliv má kombinace dvou cytostatik v jedné kultivační jamce na viabilitu buněk a jaké jsou možnosti chemosenzitizace tamoxifenem. Pro modelové řešení vývoje diverzifikace populace maligních buněk byla využita nová buněčná linie EM-G3, která byla v naší laboratoři zachycená a ustavená z kultivovaného vzorku primárního mamárního nádoru pro MTT test. Buňky linie EM-G3 reprezentují unikátní, spontánně imortalizovanou klonální buněčnou linii, prokazatelně odvozenou z premaligních progenitorů karcinomu prsu a schopnou částečně diferencovat in vivo. Linie byla detailně charakterizována pomocí řady cytologických i molekulárně biologických technik. Mnohobarevná fluorescenční in situ hybridizace...
|
|
|
Biotransformace, dispozice a toxikologická detekce zneužívaných psychedelických drog fenylalkylaminů
Rohanová, Miroslava ; Balíková, Marie (vedoucí práce) ; Martásek, Pavel (oponent) ; Květina, Jaroslav (oponent)
Úvod do problematiky: Nové syntetické fenylalkylaminové drogy, známy pro svůj psychotropní tj. stimulační, psychedelický a entaktogenní potenciál, jsou zneužívané látky způsobující řadu zdravotních a společenských problémů. S jejich konzumací rostou i případy intoxikací a tedy vznikají požadavky na diferenciální diagnostiku a vhodnou terapii intoxikovaných jedinců. Cílem předkládané vědecké práce bylo prozkoumat dispoziční a biotransformační časový profil vybraných syntetických fenylalkylaminových derivátů na experimentálních potkanech a shromáždit užitečná analytická data, která mohou být základem pro laboratorní diagnostiku abúzu či intoxikací novými drogami. Pozornost těchto studií byla zaměřena na 2C-B (4-brom-2,5-dimethoxyfenylethylamin) a PMMA (p-methoxymethamfetamin). (...) Zjištěné koncentrační hladiny v krevním séru nebo plazmě lze považovat za poměrně nízké vzhledem k daleko vyšším tkáňovým koncentracím, které přesahovaly několikanásobně krevní koncentrace. Potvrzené schopnosti akumulace obou nox v plících, opožděná ale účinná inkorporace a přetrvávání v mozku jsou důležité farmakokinetické vlastnosti, které mohou vysvětlit opožděný nástup účinku a prodloužený psychotropní potenciál. PMMA vytváří aktivní metabolit PMA s výrazným psychotropním potenciálem. Tento metabolit byl v mozkové tkání...
|
|
| |
host ::
RSS.