|
|
The effect of variations in GRIN genes on the biogenesis and functional properties of the NMDA receptor
Kuchtiak, Viktor ; Balík, Aleš (vedoucí práce) ; Rozbeský, Daniel (oponent) ; Ladislav, Marek (oponent)
Exprese a aktivita ionotropních glutamátových receptorů řídí přenos signálu na excitačních synapsích v centrálním nervovém systému. Hlavní skupinou jsou pro vápník propustné NMDA receptory, jež jsou důležité pro různé formy synaptické plasticity, klíčového mechanismu v procesu učení a tvorby paměti. NMDA receptory jsou heterotetramerní komplexy a jsou zastoupeny třemi typy podjednotek: GluN1, GluN2A-D a GluN3A-B. Každá podjednotka se skládá ze čtyř domén, přičemž intracelulární C-terminální doména tvoří až polovinu celé podjednotky NMDA receptoru (GluN2A/2B). Řada důkazů ukazuje na to, že hypofunkce NMDA receptorů hraje důležitou roli v patogenezi neuropsychiatrických poruch, včetně schizofrenie. Schizofrenie se vyznačuje vysokou mírou dědičnosti, avšak její genetické pozadí není zatím dostatečně dobře probádáno. Předchozí studie identifikovaly v lidském genomu několik jednotlivých lokusů, které přispívají k náchylnosti k onemocnění, včetně GRIN genů kódujících NMDA receptory. Pomocí sekvenování jsem v kohortě pacientů postižených schizofrenií a kontrolních subjektů identifikovali a anotovali genetické varianty ve všech genech GRIN. Předložená disertační práce je zaměřena na funkční analýzu genetických variací v oblastech kódujících promotory a intracelulární domény receptorů. Genetické variace v...
|
|
|
Mechanizmy vzniku neuropatických bolestivých stavů
Přibáňová, Tereza ; Mrózková, Petra (vedoucí práce) ; Kuchtiak, Viktor (oponent)
Bolest je přirozeným varovným signálem, který chrání organismus před případným nebo skutečným poškozením. Po podráždění (popálení, říznutí, zánět) nervových zakončení - nociceptorů, jsou nervové vzruchy vedeny periferními nervovými vlákny do míchy a dále do mozku, kde dojde k uvědomění si bolesti a reakci na ni. Naproti tomu neuropatická bolest je bolest způsobená zraněním či onemocněním somatosenzorického nervového systému jako takového. Neuropatická bolest má výrazný vliv na kvalitu života pacientů a její výskyt se pravděpodobně ještě zvýší, a to v důsledku stárnutí populace, zvýšeného výskytu diabetu a zvýšení počtu chemoterapii. Účinnost léčby neuropatické bolesti je však mnohdy nedostačující s řadou vedlejších účinků, což představuje obrovský klinický problém. Výzkum vedoucí k pochopením molekulárních mechanismů vzniku a udržování neuropatické bolesti je nezbytný k budoucímu vylepšení a zefektivnění léčby těchto stavů. Na rozvoji neuropatických stavů se zejména podílejí mechanismy udržující rovnováhu mezi excitační a inhibiční somatosenzorickou signalizací, změny v počtu a složení receptorů a kanálů na povrchu neuronu a nejvýrazněji pak jakým způsobem jsou informace o bolesti modulovány na míšní úrovni. Záměrem této práce je shrnout základní poznatky o anatomii a fyziologii přenosu...
|
|
|
Ionotropní glutamátové receptory a úpravy jejich RNA v savčích suprachiasmatických jádrech
Kuchtiak, Viktor ; Balík, Aleš (vedoucí práce) ; Sládek, Martin (oponent)
Suprachiasmatická jádra (SCN) jsou řídící centrum cirkadiánních rytmů savců. Pro udržení přibližné 24hodinové periody svých rytmů vyžadují synchronizaci s fází vnějšího prostředí. Nejvýznamnějším vnějším synchronizátorem určujícím periodu rytmů v SCN je pravidelné střídání světla a tmy. Světelná informace je převáděna ze sítnice do ventrolaterální části SCN, kde zásadní úlohu při přenosu světelného signálu mají na excitačních synapsích přítomné ionotropní glutamátové receptory (iGluRs). Posttrasnkripční úpravy RNA mohou měnit funkční vlastnosti iGluRs a přispívat tak k synaptické plasticitě. Míra těchto posttranskripčních úprav může být in vitro ovlivněna farmakologickou manipulací neuronální aktivity. Cílem této práce bylo určit, do jaké míry dochází k posttranskripčním úpravám iGluRs v in vivo modelu potkaního SCN, a dále čím jsou tyto úpravy regulovány. Metodou PCR a následného sekvenování amplifikované DNA jsme analyzovali posttranskripční úpravy RNA u GluA2 podjednotky AMPA receptoru (AMPAR) a GluK2 podjednotky kainátového receptoru. Kromě toho jsme metodou kvantitativního PCR stanovili expresi mRNA pro GluA1 a GluA2 podjednotku AMPAR a editačního enzymu ADAR2 v SCN. Výsledky ukázaly, že míra RNA editace se u sledovaných podjednotek iGluRs zvyšuje v podmínkách světlem indukované neuronální...
|
|
|
Neurobiologie hypoxicko-ischemického poškození mozku v raném postnatálním období
Kuchtiak, Viktor ; Valeš, Karel (vedoucí práce) ; Hejnová, Lucie (oponent)
Patologie hypoxicko-ischemického poškození mozku je velmi dobře popsána u dospělých jedinců, zatímco v perinatálním období není zdaleka vše zcela známo. Tento závažný inzult v raném postnatálním období vede často k trvalým neurologickým následkům či smrti. Ischemický inzult způsobuje v mozkové tkáni nadměrné uvolňování glutamátu, které je následováno excitoxicitoxickým poškozením tkáně. Zásadní úlohu v excitotoxicitě mají glutamátové NMDA receptory. Aktivované NMDA receptory způsobují vtok vápníku do buňky, což vyúsťuje v aktivaci velkého množství signálních drah spojených s buněčnou smrtí. Aktivované NMDA receptory jsou tak jedním z možných cílů budoucích terapeutických přístupů proti ischemickému poškození mozku. V současných projektech, které se zaměřují na perinatální ischemická poškození, je nezbytné zohlednit vývojové rozdíly v mozkové tkáni a požadavky na minimální toxicitu případných léčiv. Farmakoterapie pro hypoxicko-ischemická poškození zavedené v současné perinatologii, jsou nedostatečné.
|
|
|
Neurobiologie hypoxicko-ischemického poškození mozku v raném postnatálním období
Kuchtiak, Viktor ; Valeš, Karel (vedoucí práce) ; Hahnová, Klára (oponent)
Patologie hypoxicko-ischemického poškození mozku je velmi dobře popsána u dospělých jedinců, zatímco v perinatálním období není zdaleka vše zcela známo. Tento závažný inzult v raném postnatálním období vede často k trvalým neurologickým následkům či smrti. Ischemický inzult způsobuje v mozkové tkáni nadměrné uvolňování glutamátu, které je následováno excitoxicitoxickým poškozením tkáně. Zásadní úlohu v excitotoxicitě mají glutamátové NMDA receptory. Aktivované NMDA receptory způsobují vtok vápníku do buňky, což vyúsťuje v aktivaci velkého množství signálních drah spojených s buněčnou smrtí. Aktivované NMDA receptory jsou tak jedním z možných cílů budoucích terapeutických přístupů proti ischemickému poškození mozku. V současných projektech, které se zaměřují na perinatální ischemická poškození, je nezbytné zohlednit vývojové rozdíly v mozkové tkáni a požadavky na minimální toxicitu případných léčiv. Farmakoterapie pro hypoxicko-ischemická poškození zavedené v současné perinatologii, jsou nedostatečné.
|
host ::
RSS.