|
|
Polymorfismy genů podílející se na progresi renální insuficience
Maixnerová, Dita ; Merta, Miroslav (vedoucí práce) ; Kohoutová, Milada (oponent) ; Nečas, Emanuel (oponent)
V předkládané disertační práci, kterou jsem zpracovala v Ústavu biologie a lékařské genetiky ve spolupráci s Klinikou nefrologie VFN a 1. LF UK, jsem se zaměřila na možný vliv genových polymorfismů na progresi renální insuficience u IgAN a PCHLAD. Vyšetření genových polymorfismů Endotelinu a Megsinu jsem zpracovala zcela samostatně, na vyšetření ostatních polymorfismů jsem se spolupodílela. V naší studii jsme se zabývali jednak genovými polymorfismy G198T, T-1370G a 3A/4A ET-1, kde jsme nenalezli rozdíly při srovnání genotypových frekvencí mezi skupinami jedinců s IgAN s normální renální funkcí a s renálním selháním. Při haplotypové analýze jsme prokázali negativní účinek GG4A haplotypu (definovaný jako G-198, G-1370 a 4A alely). Zdá se tedy, že teprve až spojený účinek více alel se může projevit na progresi onemocnění. Dále jsme se zaměřili na výzkum C2093T, C2180T genových polymorfismů Megsinu na progresi IgAN u českých pacientů. Zřetelný efekt těchto polymorfismů nebyl potvrzen ani v jedno-genové či haplotypové analýze. Haplotypová rekonstrukce však odhalila, že TT haplotyp (definovaný jako T-2093, T-2180) se signifikantně častěji vyskytoval u stabilní skupiny pacientů s IgAN než u progresivní skupiny. TT haplotyp tedy zřejmě hraje protektivní úlohu v progresi pacientů s IgAN. Ve srovnání s výsledky...
|
|
|
Klinická a genetická charakteristika některých typů monogenního diabetu mellitu
Gonsorčíková, Lucie ; Lebl, Jan (vedoucí práce) ; Pelikánová, Terezie (oponent) ; Kohoutová, Milada (oponent)
1. Souhrn Cílem této disertační práce bylo přispět k objasnění etiologie diabetu mellitu u pacientů s familiárním výskytem tohoto onemocnění. Celosvětový nárůst incidence diabetu v posledních desetiletích vedl k intenzivnímu výzkumu jeho etiologických a patofyziologických mechanismů. Tento výzkum pomohl k objevení mnoha genů, u nichž se prokázalo, že jejich mutace mohou vést k rozvoji diabetu bez přispění dalších faktorů. Tam, kde k diagnóze diabetu stačí mutace pouze v jednom z genů klíčových pro homeostázu glukózy, mluvíme o monogenně podmíněném typu diabetu. Do této velké skupiny patří široké spektrum různých forem hyperglykémie, lišící se významně svou prevalencí, průběhem, léčbou i prognózou. Významnou součástí této skupiny je tzv. diabetes typu MODY, vyznačující se ve své původní definici časným nástupem hyperglykémie do 25 let, bez iniciální nutnosti léčení inzulínem. V této práci jsme zkoumali přítomnost mutací v genech, jejichž defekty mohou být vzácnou příčinou monogenních forem diabetu, v souboru pacientů s výskytem hyperglykémie v několika generacích, u nichž byly dříve vyloučeny mutace v častěji zastoupených MODY genech. Prováděli jsme genetickou analýzu genů NEUROD1, IPF1 a ABCC8. Protein NEUROD1 je klíčovým transkripčním faktorem účastnícím se ve vývoji pankreatu a jedním z enhancerů exprese...
|
|
|
Úloha některých genetických faktorů při změnách tělesné hmotnosti
Aldhoon, Bashar ; Hainer, Vojtěch (vedoucí práce) ; Kohoutová, Milada (oponent) ; Vašků, Anna (oponent)
Cílem dizertační práce bylo určit podíl některých genetických faktorů na schopnosti dlouhodobě udržet hmotnostní pokles a současně zredukovat zdravotní rizika spojená s obezitou ve skupině cca 300 obézních pacientů sledovaných po dobu 2,5 let. První část práce se zabývala sledováním vlivu polymorfismu P73T genu pro neuromedin na redukci tělesné hmotnosti a jeho souvislosti s některými metabolickými a psychobehaviorálními faktory. U mužů, nenositelů T alely, byla na konci sledování léčebně-redukčního programu zaznamenána signifikantní redukce obvodu pasu. Redukce obvodu pasu byla v této skupině provázena významným snížením energetického příjmu a skóre deprese podle Becka (BDI). Zároveň došlo ke zvýšení skóre dietní restrikce. Ve skupině obézních žen nebyly rozdíly mezi nositelkami a nenositelkami T allely tak výrazné. Signifikantního snížení celkového energetického příjmu a makronutrientů dosáhly obézní ženy bez ohledu na genotyp. Ve druhé části byl sledován vliv polymorfismu Leu162Val genu pro PPAR a polymorfismu Pro12Ala genu pro PPAR na redukci tělesné hmotnosti a na metabolické a psychobehaviorální faktory u skupiny 246 obézních žen. Nenositelky minoritní alely polymorfismu Leu162Val genu pro PPAR vykazovaly na počátku léčby oproti nositelkám této alely příznivější hodnoty ve sledovaných...
|
|
|
Ovlivnění genové exprese u hyperproliferativních kožních onemocnění
Lysá, Barbora ; Arenberger, Petr (vedoucí práce) ; Kohoutová, Milada (oponent) ; Brdička, Radim (oponent) ; Nečas, Emanuel (oponent)
Úvodní část této dizertační práce dává náhled na vybrané aspekty dané problematiky, zabývá se nastíněním molekulární podstaty hyperproliferativních kožních onemocnění, do kterých jsou zahrnuty vedle psoriázy jako charakteristického zástupce i nemelanomové kožní nádory. Dále rozebírá částečně i exogenní vliv UV záření na jejich vznik. Vlastní výzkumná práce je zaměřena na skupinu genů, jejichž exprese byla zkoumána u onemocnění aktinickou keratózou v souvislosti s její léčbou topickým imunomodulátorem - imiquimodem. Zkoumané geny lze rozdělit do skupin na geny modulující imunitní odpověď, geny podílející se na apoptotických procesech a na geny hrající potenciální roli ve vzniku nádorů.
|
|
|
Molekulárně genetická analýza příčin vybraných dědičných forem kolorektální polypózy
Florianová, Martina ; Kohoutová, Milada (vedoucí práce) ; Křepelová, Anna (oponent) ; Vodičková, Ludmila (oponent)
Kolorektální karcinom (CRC) patří celosvětově k nejčastěji diagnostikovaným nádorům. Hereditární formy kolorektální adenomatózní polypózy jsou predispozicí pro vznik CRC. Mezi nejvíce studované syndromy patří familiární adenomatózní polypóza (FAP) podmíněná zárodečnými mutacemi v genu APC a MUTYH - asociovaná polypóza (MAP) podmíněná zárodečnými mutacemi v genu MUTYH. Cílem práce bylo objasnit genetické příčiny kolorektální polypózy v souboru probandů bez detekované zárodečné mutace v genu APC. V rámci práce byla testována přítomnost dlouhých delecí genu APC, byly hledány zárodečné mutace v genu MUTYH, případně zárodečné mutace v genu MSH6 u probandů s monoalelickou MUTYH mutací a dále byl testován vliv detekovaných APC variant na expresi genu. Vyšetření dlouhých delecí v genu APC bylo provedeno metodou MLPA v souboru 310 probandů bez detekované zárodečné mutace v genu APC. Mutační analýza celého genu MUTYH byla provedena v souboru 120 APC-negativních probandů metodou dHPLC. Dále byl vyšetřen exon 7 a exon 13 genu MUTYH u 145 APC-negativních probandů metodou HRM. Vliv detekované záměny na expresi genu APC byl testován u deseti variant. Metodou MLPA byli ve vyšetřovaném souboru detekováni 4 probandi s dlouhou delecí genu APC (frekvence 1,3%), což je nižší záchyt než v zahraničí. Funkční analýza...
|
|
|
Diagnostika hypertrofické kardiomyopatie se zaměřením na genetické vyšetření
Tomašov, Pavol ; Veselka, Josef (vedoucí práce) ; Kohoutová, Milada (oponent) ; Krejčí, Jan (oponent)
Dizertační práce: Diagnostika hypertrofické kardiomyopatie se zaměřením na genetické vyšetření Autor: MUDr. Pavol Tomašov Obor: Fyziologie a patofyziologie člověka Souhrn Úvod: Hypertrofická kardiomyopatie (HCM) je nejčastější monogenně dědičné onemocnění srdce s velkou genetickou i klinickou variabilitou. Genetické vyšetření pacientů s HCM je důležité k určení etiopatogeneze onemocnění a stává se součástí péče o pacienty a jejich příbuzné. Cíl: Cíle naší práce zahrnovaly následující použití genetického vyšetření pacientů s HCM v základním i klinickém výzkumu: 1. Identifikovat genetické varianty u pacientů s HCM v novém kandidátním genu NEBL pro protein Z-disků sarkomer nebulette. 2. Určit klinické a echokardiografické prediktory nálezu mutací v nejčastějších sarkomerických genech asociovaných s HCM u české populace. 3. Nalézt echokardiografické parametry schopné určit genotyp příbuzných pacientů s HCM před rozvojem fenotypu. Výsledky: V souboru 95 pacientů s HCM jsme u jednoho nemocného nalezli novou genetickou variantu v konzerovaném místě genu NEBL (p.H171R), která se nenacházela v kontrolní populaci a měla odhadovaný poškozující dopad na strukturu proteinu. V souboru 48 pacientů s HCM vyšetřených na přítomnost mutací v nejčastějších sarkomerických genech jsme nalezli významnou asociaci mezi nižším věkem...
|
|
|
Molecular mechanisms of Wnt signalling in mammalian cells
Lukáš, Jan ; Kořínek, Vladimír (vedoucí práce) ; Kohoutová, Milada (oponent) ; Macůrková, Marie (oponent)
Signální dráha Wnt představuje důležitý mechanismus účastnící se kontroly řady buněčných a vývojových procesů včetně ustavení buněčné polarity, specifikace buněčného osudu, sebeobnovy kmenových buněk, vývoje tkání a organogeneze, udržování homeostázy a regenerace. Deregulace signalizace Wnt během embryogeneze vede k vývojovým defektům, zatímco aberantní aktivace v postembryonálním vývoji je asociována s řadou degenerativních a nádorových onemocnění. Předkládaná disertační práce shrnuje výsledky čtyř publikací, které se zabývají problematikou posttranslačních modifikací ligandů Wnt a molekulárních mechanismů regulace tzv. kanonické signalizace Wnt. Během vývoje mnohobuněčných organismů se signální dráha Wnt opakovaně účastní v různých morfogenetických procesech. V každé z těchto situací je komplexy -katenin/TCF, které představují efektory signalizace Wnt, spouštěn jiný transkripční program vedoucí k expresi rozdílných podskupin všech potenciálních cílových genů. Jak je realizována diferenciální kontrola transkripce cílových genů specifických pro danou tkáň a vývojový stupeň při tak omezeném počtu molekulárních efektorů není dosud zcela přesvědčivě vysvětleno. Vedle rozdílné exprese jednotlivých členů rodiny LEF/TCF nebo řady jejich alternativních forem obsahujících charakteristické funkční domény a...
|
|
|
Vplyv variant v génoch asociovaných s kancerogenézou na predispozíciu a fenotyp hereditárnych a sporadických nádorových ochorení gastrointestinálneho traktu
Vasovčák, Peter ; Křepelová, Anna (vedoucí práce) ; Kohoutová, Milada (oponent) ; Plevová, Pavlína (oponent)
Táto dizertačná práca sa venuje štyrom rôznym problematikám, pre ktoré je spoločným menovateľom zvýšené riziko vzniku a rozvoja kolorektálneho karcinómu (KRK). Prvá časť je venovaná Cowdenovej syndrómu (CS), druhá Peutz-Jeghersovmu syndrómu (PJS), tretia sporadickým KRK v českej populácií a štvrtá pacientke so syndrómom konštitučnej mismatch reparačnej deficiencie (CMMR-D) a osobitým mutačným profilom. Cowdenovej syndróm (CS) je autozomálne dominantné ochorenie s predispozíciou k rôznym nádorom, predovšetkým k rakovine prsníka, štítnej žľazy a maternice. Patognomickým znakom sú mukokutánne lézie s takmer 100%-tnou penetranciou do 30. roku života (1). Klasifikácia CS, napriek stanoveným diagnostickým kritériám (2), je značne problematická kvôli mimoriadne rozsiahlemu fenotypovému spektru a variabilnej expresii ochorenia. Molekulárno-genetická analýza kauzálneho génu PTEN (3) môže definitívne potvrdiť resp. vylúčiť podozrenie na CS. Analyzovali sme a zdokumentovali dvoch pacientov (Publikácia 1 a 2), ktorí sa vyznačovali variabilnou expresiou ochorenia, pričom u oboch bola zistená masívna polypóza gastrointestinálneho traktu (GIT) a v druhom prípade bol zaznamenaný aj vznik malígneho ochorenia. Peutz-Jeghersov syndróm (PJS) je autozomálne dominantné ochorenie charakteristické mukokutánnou pigmentáciou a...
|
|
|
Molekulárně genetická analýza příčin vybraných dědičných forem kolorektální polypózy
Florianová, Martina ; Kohoutová, Milada (vedoucí práce) ; Křepelová, Anna (oponent) ; Vodičková, Ludmila (oponent)
Kolorektální karcinom (CRC) patří celosvětově k nejčastěji diagnostikovaným nádorům. Hereditární formy kolorektální adenomatózní polypózy jsou predispozicí pro vznik CRC. Mezi nejvíce studované syndromy patří familiární adenomatózní polypóza (FAP) podmíněná zárodečnými mutacemi v genu APC a MUTYH - asociovaná polypóza (MAP) podmíněná zárodečnými mutacemi v genu MUTYH. Cílem práce bylo objasnit genetické příčiny kolorektální polypózy v souboru probandů bez detekované zárodečné mutace v genu APC. V rámci práce byla testována přítomnost dlouhých delecí genu APC, byly hledány zárodečné mutace v genu MUTYH, případně zárodečné mutace v genu MSH6 u probandů s monoalelickou MUTYH mutací a dále byl testován vliv detekovaných APC variant na expresi genu. Vyšetření dlouhých delecí v genu APC bylo provedeno metodou MLPA v souboru 310 probandů bez detekované zárodečné mutace v genu APC. Mutační analýza celého genu MUTYH byla provedena v souboru 120 APC-negativních probandů metodou dHPLC. Dále byl vyšetřen exon 7 a exon 13 genu MUTYH u 145 APC-negativních probandů metodou HRM. Vliv detekované záměny na expresi genu APC byl testován u deseti variant. Metodou MLPA byli ve vyšetřovaném souboru detekováni 4 probandi s dlouhou delecí genu APC (frekvence 1,3%), což je nižší záchyt než v zahraničí. Funkční analýza...
|
|
|
Genetické aspekty sporadického ovariálního karcinomu
Jančárková, Natalia ; Freitag, Pavel (vedoucí práce) ; Rokyta, Richard (oponent) ; Kohoutová, Milada (oponent)
57 8. SOUHRN Molekulárně biologické parametry, včetně genetických alterací, představují nový prvek a perspektivní směr v oblasti diagnostiky, predikce prognózy, monitorování průběhu i možných terapeutických zásahů u onkologických onemocnění. Předložené výsledky představují výzkumný projekt zaměřený na výskyt genetických přestaveb v karcinomech ovaria a děložního hrdla a jejich korelaci s dostupnými charakteristikami molekulárně biologické i klinické povahy. Bylo vyšetřeno 60 pacientek s karcinomem ovaria a 20 pacientek s karcinomem děložního hrdla. Histopatologem byl stanoven typ nádoru i jeho diferenciace, dále byl imunohistochemicky proveden průkaz p53 a proliferačního markeru MIB-1. Chromozomální aberace byly zjišťovány pomocí cytogenetických (konvenční karyotypizace) a molekulárně-cytogenetických metod (fluorescenční in situ hybridizace, komparativní genomová hybridizace). Statistické zpracování (analýza rozptylu a chí-kvadrát test) bylo zaměřeno na vztahy vybraných parametrů kvantitativní i kvalitativní povahy, kam patřily věk, stadium nemoci, histologický typ, grading, CA 125 před a po léčbě, MIB-1, p53, operační reziduum, lymfadenektomie, léčebná odpověď a velikost chromozomální přestavby. Ve skupině ovariálních karcinomů byly zjištěny, pomocí genetických analýz, typické amplifikace na chromozómech...
|
host ::
RSS.