|
|
Investigation of compouds affecting the neoplastic cell changes
Andrš, Martin ; Jun, Daniel (vedoucí práce) ; Šinkorová, Zuzana (oponent) ; Vávrová, Jiřina (oponent)
Radioterapie a klasická chemoterapeutika patří i po 70 letech od jejich objevu stále mezi základní kameny léčby rakoviny. Bohužel, tento typ léčby není vždy dostatečně účinný a často s sebou přináší závažné nežádoucí účinky. Jednou z hlavních příčin rezistence k této cytotoxické terapii je přirozená schopnost buněk opravovat svou DNA. Signální dráhy i samotné mechanismy oprav DNA jsou u rakovinných buněk díky četným mutacím velmi nevyrovnané, což dělá tyto buňky náchylné k dalším zásahům do ještě funkčních signálních drah. Mechanismy oprav DNA jsou pro léčebný účel studovány již přes dvě dekády. Hlavním cílem pro tento typ léčby je zvýšení účinnosti stávající léčby, snížení nežádoucích účinků a v poslední době především selektivní cílení defektních nádorových buněk. Vývoj inhibitorů pro tento účel byl zprvu pomalý, nicméně první takto působící sloučenina již byla schválena pro terapii rakoviny a mnoho dalších právě podstupuje klinické testování. Mezi velkým množstvím různých signálních a efektorových proteinů účastnících se oprav DNA vyčnívají tři příbuzné kinasy ATM (ataxia telangiectasia mutated), ATR (ataxia telangiectasia and Rad3-related) a DNA-PK (DNA-dependentní protein kinasa). Tyto atypické protein kinasy hrají jednu z hlavních rolí při signalizaci a opravách dvou- a jednořetězcových zlomů...
|
|
| |
|
|
Syntéza a biologické hodnocení purinových inhibitorů fosfatidylinositol-3-kinas a příbuzných proteinkinas I.
Poledníková, Michaela ; Opletalová, Veronika (vedoucí práce) ; Jun, Daniel (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Student: Michaela Poledníková Školitel: doc. RNDr. Veronika Opletalová, Ph.D. Konzultant: Mgr. Martin Andrš Název diplomové práce: Syntéza a biologické hodnocení purinových inhibitorů fosfatidylinositol-3-kinas a příbuzných proteinkinas I. Rakovina je skupina onemocnění charakterizována nekontrolovaným a abnormálním růstem buněk. Protinádorová chemoterapie je jedna ze základních metod léčby, ale mechanismus účinku je nespecifický a zasahuje všechny rychle se dělící buňky, ať už buňky nádorové, tak i normální tkáně. Jedním a v poslední době velmi studovaným způsobem, jak vylepšit stávající terapii, je inhibice reparačních mechanismů DNA. To by potenciálně vedlo k vyšší účinnosti cytotoxické terapie i ke snížení potřebných dávek cytostatik, což by se projevilo snížením nežádoucích účinků. Vhodný kandidát pro tento účel je rodina fosfatidylinositol-3-kinasam příbuzných kinas (PIKK). V rámci této diplomové práce bylo připraveno šestnáct purinových analog neselektivního inhibitoru PIKK, LY29402. Byl stanoven chemosenzibilizující účinek těchto nově syntetizovaných inhibitorů v kombinaci s doxorubicinem na 9 nádorových a 1 nenádorové buněčné linii. Dva z připravených inhibitorů vykazovaly...
|
|
|
Studium možností farmakologické ochrany srdečních buněk před oxidačním stresem a antracyklinovými cytostatiky
Jansová, Hana ; Šimůnek, Tomáš (vedoucí práce) ; Hrdina, Radomír (oponent) ; Jun, Daniel (oponent)
UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ KATEDRA BIOCHEMICKÝCH VĚD Kandidát: Mgr. Hana Jansová Vedoucí práce: Doc. PharmDr. Tomáš Šimůnek, Ph.D. Název disertační práce: STUDIUM MOŽNOSTÍ FARMAKOLOGICKÉ OCHRANY SRDEČNÍCH BUNĚK PŘED OXIDAČNÍM STRESEM A ANTRACYKLINOVÝMI CYTOSTATIKY I když je rozvoj kardiovaskulárních onemocnění spojen s mnoha rizikovými faktory, předpokládá se, že v mnoha z nich hraje důležitou roli oxidační stres. K jeho vzniku může přispívat i produkce volných radikálů katalyzovaná volnými ionty železa, při které je tvořen velmi reaktivní a toxický hydroxylový radikál. Možnou strategií bránící propagaci oxidačního stresu může být chelatace volného železa. Použití klasických chelátorů železa u patologických stavů bez přetížení organismu železem může být ale spojeno s rizikem toxicity v důsledku deplece železa. Z tohoto důvodu se tato práce zabývá nejen studiem kardioprotektivních vlastností chelátorů železa, ale také od nich odvozených prochelátorů. V této práci jsme se věnovali prochelátorům železa, které nemají téměř žádnou afinitu k iontům železa, dokud nejsou aktivovány v patologických podmínkách oxidačního stresu. Dlouhou dobu se předpokládalo, že oxidační stres je i hlavní příčinou antracyklinové kardiotoxicity, avšak nedávné studie se od této teorie...
|
|
| |
|
| |
|
|
Muskarinové receptory v regulaci mechanizmů vaskulární perfúze u potkanů
Soukup, Ondřej ; Tilšer, Ivan (vedoucí práce) ; Jun, Daniel (oponent)
Muskarinové receptory v regulaci perfuze potkaní a ovčí slinné žlázy Autor: Ondřej Soukup Školitel: Gunnar Tobin, Sahgrenska Academy,Goteborg University, Švédsko Formalní školitel: Ivan Tilšer, Farmaceutická fakulta, Univerzita Karlova, Česká republika Tato práce se zabývá kontrakčními studiemi, stanovením VIP v plasmě a imunohistochemií. Kontrakční studie zahrnují zmapování výskytu a funkce jednotlivých subtypů muskarinových receptorů v potkaní a. carotis a v. jugularis za použití orgánové lázně, agonistů (karbachol) a antagonistů (pirenzepin, methoctramin, 4-DAMP) muskarinových receptorů. Stanovení VIP bylo prováděno za pomoci imunologické metody ELISA ve vzorkách ovčí plasmy získané během 8 Hz stimulace chorda-lingual. Immunohostochemie potkaní a. carotis a v. jugularis byla prováděna za pomoci specifických muskarinových blokátorů a vyhodnocována pod fluorescenčním mikroskopem. Statistická significance byla zjišťována Studentovým t-testem pro párová data a u vícenasobých porovnávání byl aplikován ANOVA test s následným testem dle Bonferoniho. P- hodnoty 0.05 nebo méně byly považovány jako statisticky signifikantní. Výsledky napovídají, že muskarinové receptory mají jak přímý tak nepřímý účinek na cévy a tím ovlivňují tok krve kapilárním řečištěm ve slinné žláze. Tyto účinky jsou uskutečňovány...
|
|
|
SLEDOVÁNÍ BIOMARKERŮ OXIDAČNÍHO STRESU HPLC METODAMI
Váňová, Nela ; Jun, Daniel (vedoucí práce) ; Doležal, Rafael (oponent) ; Hroch, Miloš (oponent)
a klíčová slova Ačkoliv mají reaktivní formy kyslíku a dusíku zásadní význam pro fyziologické procesy probíhající v živém organismu, jejich nadměrná produkce vyvolaná působením vnitřních i vnějších vlivů může vést k závažnému narušení redoxní homeostázy, poškození intracelulárních komponent a tím zásadně ovlivnit jejich funkci nebo dokonce indukovat buněčnou smrt. Oxidační stres patří mezi významné mechanismy toxického působení chemických látek včetně léčiv a může tak přispívat k rozvoji jejich závažných nežádoucích účinků. Vzhledem k nízkému počtu studií, zabývajících se sledováním oxidačního stresu po expozici oximovým reaktivátorům acetylcholinesterasy (AChE) in vitro a in vivo, není vztah mezi toxicitou těchto léčiv a tvorbou specifických markerů oxidativního poškození biomolekul stále zcela objasněn. Pro posouzení antioxidačních/prooxidačních účinků léčiv byla vyvinuta metoda vysokoúčinné kapalinové chromatografie ve spojení s tandemovou hmotnostně spektrometrickou detekcí (LC-MS/MS) pro simultánní stanovení dvou biomarkerů oxidačního stresu, malondialdehydu (MDA) a 3-nitrotyrosinu (3-NT), z biologických matric. V rámci validace této LC-MS/MS metody bylo dosaženo přijatelné selektivity, správnosti, krátkodobé i dlouhodobé přesnosti a návratnosti pracovního postupu a nebyly pozorovány žádné...
|
|
|
Detergenty na bázi kvarternizovaných dusíkatých heterocyklů
Marek, Jan ; Hrabálek, Alexandr (vedoucí práce) ; Jun, Daniel (oponent)
Souhrn Byly syntetizovány isomerní kationické tenzidy N-benzyl-N,N-dimetyl-N-alkyl amonium bromidy (bezalkonia - BAK), kde alkyl je C1-C20, jako již známé a užívané povrchově aktivní látky. Na základě zkušeností z výše uvedené práce byly dále syntetizovány N- alkylpyridinium bromidy, kde alkyl je C1-C20, N-alkylchinolinium bromidy, kde alkyl je C1-C20, N-alkylisochinolinium bromidy, kde alkyl je C1-C20 a N- alkylakridinium bromidy, kde alkyl je C1-C20, jako nové povrchově aktivní látky. Byly zjišťovány jejich čistoty a srovnávány pomocí TLC a HPLC, některé z nich nebyly dosud v literatuře popsány. Měřil jsem také jejich inhibiční aktivity vůči acetylcholinesteráze a kritické micelární koncentrace. Název
|
|
|
Studium možností farmakologické ochrany srdečních buněk před oxidačním stresem a antracyklinovými cytostatiky
Jansová, Hana ; Šimůnek, Tomáš (vedoucí práce) ; Hrdina, Radomír (oponent) ; Jun, Daniel (oponent)
UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ KATEDRA BIOCHEMICKÝCH VĚD Kandidát: Mgr. Hana Jansová Vedoucí práce: Doc. PharmDr. Tomáš Šimůnek, Ph.D. Název disertační práce: STUDIUM MOŽNOSTÍ FARMAKOLOGICKÉ OCHRANY SRDEČNÍCH BUNĚK PŘED OXIDAČNÍM STRESEM A ANTRACYKLINOVÝMI CYTOSTATIKY I když je rozvoj kardiovaskulárních onemocnění spojen s mnoha rizikovými faktory, předpokládá se, že v mnoha z nich hraje důležitou roli oxidační stres. K jeho vzniku může přispívat i produkce volných radikálů katalyzovaná volnými ionty železa, při které je tvořen velmi reaktivní a toxický hydroxylový radikál. Možnou strategií bránící propagaci oxidačního stresu může být chelatace volného železa. Použití klasických chelátorů železa u patologických stavů bez přetížení organismu železem může být ale spojeno s rizikem toxicity v důsledku deplece železa. Z tohoto důvodu se tato práce zabývá nejen studiem kardioprotektivních vlastností chelátorů železa, ale také od nich odvozených prochelátorů. V této práci jsme se věnovali prochelátorům železa, které nemají téměř žádnou afinitu k iontům železa, dokud nejsou aktivovány v patologických podmínkách oxidačního stresu. Dlouhou dobu se předpokládalo, že oxidační stres je i hlavní příčinou antracyklinové kardiotoxicity, avšak nedávné studie se od této teorie...
|
host ::
RSS.