|
|
Nové možnosti kardioprotekce u antracyklinové kardiotoxicity
Kollárová, Petra ; Štěrba, Martin (vedoucí práce) ; Fusek, Josef (oponent) ; Hrdina, Radomír (oponent)
SOUHRN Tato disertační práce je komentovaným souborem 3 publikovaných původních prací zabývajících se experimentálním studiem protektivních účinků bisdioxopiperazinových derivátů, včetně klinicky užívaného léčiva dexrazoxanu (DEX), vůči chronické antracyklinové (ANT) kardiotoxicitě. V první časti byly studovány vybrané deriváty DEX s chemickou modifikací na dioxopiperazinových cyklech. In vitro experimenty naznačily ztrátu kardioprotektivního potenciálu i u derivátů s nejmenší obměnou této části chemické struktury DEX. Tento předpoklad byl následně potvrzen v přímém porovnání s DEX na in vivo modelu chronické ANT kardiotoxicity u králíka. Ztráta kardioprotektivního účinku nekorelovala se schopností metabolitů těchto derivátů chelatovat volné ionty železa, ale byla nalezena pravděpodobná spojitost se znemožněním interakce parentních látek s topoizomerázou IIβ (TOP2B). Tyto výsledky také potvrdily, že použitý in vitro model je vhodný k predikci kardioprotektivního potenciálu studovaných látek vůči chronické ANT kardiotoxicitě in vivo. V další části byla pozornost věnována látce ICRF-193, která se od DEX liší metylací spojovacího řetězce. Tato látka v in vitro podmínkách vykazovala vyšší účinnost v inhibici TOP2B, i v protekci primárních kardiomyocytů před toxicitou ANT. Velmi nízká rozpustnost ve vodě ale...
|
|
|
Studium lékových interakcí na úrovni jaterních a renálních transportních proteinů
Fuksa, Leoš ; Štaud, František (vedoucí práce) ; Fusek, Josef (oponent) ; Slanař, Ondřej (oponent)
STUDIUM LÉKOVÝCH INTERAKCÍ NA ÚROVNI JATERNÍCH A RENÁLNÍCH TRANSPORTNÍCH PROTEINŮ Mgr. Leoš Fuksa ABSTRAKT Dizertační práce se věnovala bližšímu popisu léčivy navozených změn exprese a funkce hlavních transportních proteinů v játrech a ledvinách a jejich vlivu na farmakokinetiku modelových substrátů. Pozornost byla soustředěna především na ABC efluxní transportéry (konkrétně P-gp, Mrp2) lokalizované na apikálních membránách buněk exkrečních orgánů, a Oatp2 transportér důležitý pro vstup léčiv do buněk přes bazolaterální membránu. Modelovými léčivy použitými pro bližší popis změn v aktivním transportu byly dexamethason a amiodaron. Dexamethason je velmi silný syntetický kortikosteroid, který in vitro i in vivo prokázal významný indukční vliv na eliminační procesy, tj. biotransformační enzymy i transportéry. Naopak amiodaron, život zachraňující antiarytmikum, je známým inhibitorem metabolizmu léčiv a recentně byl popsán jeho přímý inhibiční vliv i na aktivní transportéry. Výsledky uvedených prací popisují aspekty farmakokinetických interakcí, kdy konkrétním mechanizmem je modulace (ve smyslu zvýšení či snížení) aktivního transportu léčiva způsobená podáním léčiva jiného. Publikované výsledky také zdůrazňují význam in vivo studií při hodnocení vlivu exogenních látek na aktivitu transportérů v eliminačních orgánech
|
|
| |
|
|
Posttraumatická stresová porucha u vojáků po návratu z mírové mise
Vaisová, Petra ; Vosečková, Alena (vedoucí práce) ; Jirkovský, Daniel (oponent) ; Fusek, Josef (oponent)
Autor: Petra Vaisová Instituce: Ústav sociálního lékařství LF UK v Hradci Králové, Oddělení ošetřovatelství Název práce: Posttraumatická stresová porucha u vojáků po návratu z mírové mise Vedoucí práce: Doc. MUDr. Alena Vosečková, CSc. Počet stran: 79 Počet příloh: 2 Rok obhajoby: 2008 Klíčová slova: Posttraumatická stresová porucha, traumatická událost, psychologická pomoc, metody CISM, vojenské operace, zahraniční mise, vojenský psycholog, vojenský duchovní. Závěrečná bakalářská práce pojednává o posttraumatické stresové poruše u vojáků po návratu z mírové mise a reálném stavu psychosociální pomoci poskytované zúčastněným vojákům. Teoreticky informuje o PTSD. Shrnuje možnosti armády v psychologické péči v rámci vyšetření před výjezdem, po návratu a psychologickou podporu v misi samotné. Nechybí informace o vojenských operacích, kterých se naši vojáci účastnili, účastní a jejich stručná charakteristika. Klíčovou částí práce, je provedené průzkumné šetření, výskytu příznaků PTSD a úrovně psychologické péče po návratu z mise, na základě hodnocení respondentů. Zkoumaný vzorek tvoří účastníci zahraničních misí, kteří působili v posledních pěti letech v jedné nebo více zahraničních operacích, déle než tři měsíce.
|
|
|
Studium patobiochemie katecholaminové kardiotoxicity: Role volných iontů železa a jejich chelatace jako možnosti farmakologické kardioprotekce
Hašková, Pavlína ; Šimůnek, Tomáš (vedoucí práce) ; Dršata, Jaroslav (oponent) ; Fusek, Josef (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra biochemických věd Kandidát: Mgr. Pavlína Hašková Školitel: doc. PharmDr. Tomáš Šimůnek, Ph.D. Název disertační práce: Studium patobiochemie katecholaminové kardiotoxicity: Role volných iontů železa a jejich chelatace jako možnosti farmakologické kardioprotekce. Katecholaminová kardiotoxicita je známa již dlouhou dobu, avšak její patogeneze stále není dostatečně objasněna. Ačkoliv se tradičně přisuzuje nad- měrné β-adrenergní stimulaci, existuje hypotéza, že do katecholaminy- navozeného poškození srdečních buněk jsou zahrnuty oxidační produkty kate- cholaminů, které mohou vznikat díky spontánní oxidaci katecholaminů za ae- robních podmínek. Spontánní oxidace katecholaminů je sledem redoxních re- akcí vedoucích k tvorbě řady reaktivních meziproduktů, jako jsou o-semichino- ny a o-chinony včetně aminochromů, které podléhají redoxní cyklizační reakci generující reaktivní formy kyslíku (ROS). Vytvořené ROS i aminochromy jsou pro buňky toxické. Navíc může být tato autooxidace katalyzována přechodný- mi kovy, z čehož vyplývá, že volné vnitrobuněčné ionty železa (Fe) - nejhoj- nějšího přechodného kovu v organizmu - mohou podporovat nejen Haber- Weissovu reakci ROS, ale také katalyzovat přeměnu katecholaminů na ami- nochromy, a tím zhoršovat...
|
|
|
Predikce prostupu nových léčiv přes hematoencefalickou bariéru
Kobrlová, Tereza ; Soukup, Ondřej (vedoucí práce) ; Čečková, Martina (oponent) ; Fusek, Josef (oponent)
a klíčová slova V předkládané dizertační práci byla řešena problematika nedostatečného prostupu antidot otrav organofosforovými sloučeninami. V rámci práce byly vzájemně porovnány nové metody pro hodnocení schopnosti látek prostupovat do centrálního nervového systému (CNS). Tyto metody byly následně využity pro testování standardních i nově syntetizovaných potenciálních léčiv z této skupiny. Dále byly zkoumány způsoby, které by mohly prostup do CNS zlepšit. Vysoce toxické organofosforové sloučeniny jsou považovány za jedny z nejnebezpečnějších vojensky zneužitelných látek. Tyto sloučeniny inhibují enzym acetylcholinesterázu, čímž narušují cholinergní přenos v zasaženém organizmu a z tohoto důvodu jsou označovány jako nervově paralytické látky (NPL). Vysoká nebezpečnost NPL spočívá v jejich relativně snadné dostupnosti, vysoké toxicitě a nedostatečně účinné terapii. Jednou z hlavních překážek léčby těchto otrav je neschopnost reaktivátorů acetylcholinesterázy obnovujících činnost inhibovaného enzymu prostoupit v terapeutické koncentraci do CNS. Výzkum a vývoj nově syntetizovaných potenciálních léčiv vyžaduje pro posouzení jejich biologických vlastností vhodné in vitro metody. První část experimentální práce byla věnována vývoji a validaci nových metod pro posouzení penetrace látek hematoencefalickou...
|
|
|
Interaction of Organophosphorus Poisoning Antidotes with Muscarinic and Nitotinic Receptors
Soukup, Ondřej ; Fusek, Josef (vedoucí práce) ; Trejtnar, František (oponent) ; Anzenbacher, Pavel (oponent)
1 Shrnutí v českém jazyce Otrava organofosforovými (OF) sloučeninami je v současné době hrozbou zejména ve válečných konfliktech, ve spojení s terorismem či jako otravy způsobené v zemědělství OF pesticidy. Otrava je způsobena inhibicí enzymu acetylcholinesterázy (AChE), který za fyziologických podmínek štěpí acetylcholin (ACh) a reguluje tak přenos nervového signálu. V případě inhibice AChE dochází k nadměrné stimulaci cholinergních receptorů a klinicky se manifestuje jako tzv. cholinergní syndrom. Dle zasažených struktur se příznaky dělí na nikotinové, muskarinové či centrální. Jedná se o, dle dávky a doby expozice, letální látky, kdy smrt nastává udušením. Současné léčba sestává z aplikace anticholinergik (atropin), které blokují nadměrný nervový přenos inhibicí zejména muskarinových receptorů a/nebo z aplikace reaktivátorů AChE (HI-6, obidoxim, pralidoxim etc.), které jsou schopny vyvázat OF látku z vazby na AChE a tím obnovit její štěpící funci. Tato léčba je však limitována tím, že neexistuje univerzální reaktivátor, který je schopný vyvázat libovolnou nervově paralytickou látku (soman, sarin, paraoxon etc.), a tím, že reaktivace AChE je možná pouze do určité doby po expozici ("aging"). Na základě těchto limitujících faktorů jsou vyvíjeny další universálnější reaktivátory či jsou vyhledávány jiné...
|
|
|
Farmakologická kardioprotekce pomocí chelátorů železa a antracyklinová kardiotoxicita
Popelová, Olga ; Geršl, Vladimír (vedoucí práce) ; Fusek, Josef (oponent) ; Kolář, František (oponent)
Souhrn V této dizertační práci byly studovány: 1) potenciálně kardioprotektivní účinky deferipronu na modelu daunorubicinem navozené chronické kardiotoxicity u králíků, 2) úloha apoptotické buněčné smrti při rozvoji antracyklinové kardiotoxicity, 3) kardioprotektivní účinky dexrazoxanu vůči chronické antracyklinové kardiotoxicitě se zaměřením na ochranu kardiomyocytů před programovanou buněčnou smrtí a oxidačním stresem a 4) časový sled změn vybraných parametrů v průběhu rozvoje chronické antracyklinové kardiotoxicity. Na leukemické buněčné linii bylo ukázáno, že deferipron (1-300 µmol/l) nesnižuje protinádorový účinek daunorubicinu, naopak při vyšších koncentracích deferipronu byla pozorována sumace antiproliferativních účinků obou látek. Ve vlastní kardioprotektivní studii však podání deferipronu nezabránilo daunorubicinem navozené mortalitě, srdeční dysfunkci, morfologickým změnám v myokardu, nárůstu srdečního troponinu T a stejně tak peroxidaci lipidů v myokardu. Tyto výsledky kontrastují s předešlými pozitivními závěry in vitro studií, a tudíž značně mění dosavadní pohled na deferipron jako na potenciální kardioprotektivum vůči antracyklinové kardiotoxicitě. Získané výsledky společně s předchozími nálezy navíc naznačují, že role železa a jeho chelatace při antracyklinové kardiotoxicitě je mnohem...
|
|
|
Interakce vybraných antiretrovirálních léčiv a metylrtuti s membránovými transportéry placenty
Ťupová, Lenka ; Čečková, Martina (vedoucí práce) ; Fusek, Josef (oponent) ; Kacerovský, Marian (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Kandidát: Mgr. Lenka Ťupová Školitel: doc. PharmDr. Martina Čečková, Ph.D. Název dizertační práce: Interakce vybraných antiretrovirálních léčiv a metylrtuti s membránovými transportéry placenty Zejména ve vyspělých zemích jsou těhotné ženy exponovány velkému množství xenobiotik zahrnující enviromentální polutanty, ale též vědomě užívaná léčiva pro kompenzaci akutních nebo chronických obtíží. Antiretrovirální terapie (ART) je podávána HIV pozitivním těhotným ženám nejen za účelem jejich léčby, ale též kvůli prevenci přenosu viru na vyvíjejí se plod. Farmakokinetika mnohých antiretrovirálních léčiv je limitována nebo urychlována řadou ATP-vázajících (ABC) transportérů či transportérů solutů (SLC), z nichž celá řada je přítomna i v lidské placentě. ART je ve vyspělých zemích složena vždy z kombinace 3-4 antiretrovirálních léčiv, výrazně zvyšující riziko rozvoje lékových interakcí na ABC a SLC transportérech. V této práci jsme především pomocí in vitro studií na několika typech buněčných linií a metody duální perfúze potkaní a lidské placenty podrobně popsaly zapojení ABC a SLC transportérů, konkrétně MDR1, MRP1, OATP1A2 a OATP1B3, do přestupu antagonisty chemokinového receptoru 5 - maraviroku, přes placentu....
|
|
|
Interakce vybraných antiretrovirálních léčiv a metylrtuti s membránovými transportéry placenty
Ťupová, Lenka ; Čečková, Martina (vedoucí práce) ; Fusek, Josef (oponent) ; Kacerovský, Marian (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Kandidát: Mgr. Lenka Ťupová Školitel: doc. PharmDr. Martina Čečková, Ph.D. Název dizertační práce: Interakce vybraných antiretrovirálních léčiv a metylrtuti s membránovými transportéry placenty Zejména ve vyspělých zemích jsou těhotné ženy exponovány velkému množství xenobiotik zahrnující enviromentální polutanty, ale též vědomě užívaná léčiva pro kompenzaci akutních nebo chronických obtíží. Antiretrovirální terapie (ART) je podávána HIV pozitivním těhotným ženám nejen za účelem jejich léčby, ale též kvůli prevenci přenosu viru na vyvíjejí se plod. Farmakokinetika mnohých antiretrovirálních léčiv je limitována nebo urychlována řadou ATP-vázajících (ABC) transportérů či transportérů solutů (SLC), z nichž celá řada je přítomna i v lidské placentě. ART je ve vyspělých zemích složena vždy z kombinace 3-4 antiretrovirálních léčiv, výrazně zvyšující riziko rozvoje lékových interakcí na ABC a SLC transportérech. V této práci jsme především pomocí in vitro studií na několika typech buněčných linií a metody duální perfúze potkaní a lidské placenty podrobně popsaly zapojení ABC a SLC transportérů, konkrétně MDR1, MRP1, OATP1A2 a OATP1B3, do přestupu antagonisty chemokinového receptoru 5 - maraviroku, přes placentu....
|
host ::
RSS.