|
|
Adverse events of biologic therapy in psoriasis
Marques, Emanuel Carvalheiro ; Paluch, Zoltán (vedoucí práce) ; Kančeva, Radmila (oponent) ; Farghali, Hassan (oponent)
Nežádoucí účinky biologické léčby Disertační práce je zaměřena na psoriázu vulgaris á léčiva a jejich bezpečnostní profil. Cílem výzkumu bylo stanovit prognostické faktory těžké čnostní profil různých typů terapie psoriázy (topická léčba, čiva vzájemně 30 měsíců pacientů s podle typu léčby byli rozděleni do 3 pacientů léčených biologickými léčivy komorbidity, epidemiologické parametry a četnost nežádoucích účinků. Data tili jsme, že závažnost psoriázy zvyšuje kardiovaskulárních onemocnění, depres neinfekční onemocnění jater. Výsledky naznačují, že mužské pohlaví, vyšší tělesná výška onemocnění v mladším věku, virové infekce horních cest dýchacích a období hormonálních změn jsou pro závažn Léčba psoriázy byla nejúčinnější b vyšší mír nežádoucích účinků a přerušení léčby. Vyšší výskyt nežádoucích účinků byl pozorován u pacientů léčených adalimumabem a infliximabem, nejbezpečnější naznačují, že před zahájením biologické léčby je nezbytný personalizovaný přístup, včetně vyžadují další výzkum. Klíčová slova: adalimumab, biologická léčba, etarnecept, infliximab, prog psoriázy, psoriáza vulgaris, bezpečnostní profil biologicých preparátů, secukinumab
|
|
|
Exprese cytokinů, zvláště chemokinů, po aplikaci acyklických nukleosidfosfonátů
Potměšil, Petr ; Zídek, Zdeněk (vedoucí práce) ; Otová, Berta (oponent) ; Farghali, Hassan (oponent)
Acyklické nukleosidfosfonáty jsou samostatnou skupinou antivirotik, která účinně potlačují replikaci DNA virů a retrovirů. V klinické praxi se používají tenofovir (Viread®) k léčbě infekce virem HIV-1, adefovir (Hepsera®) k terapii hepatitidy B a cidofovir (Vistide®) k léčbě cytomegalovirové retinitidy u pacientů s AIDS [43]. V minulosti bylo zjištěno, že některé ANP jako např. tenofovir mají rovněž imunomodulační vlastnosti, které by mohly znamenat dodatečný protivirový účinek. Tenofovir zvyšuje expresi NO, cytokinů TNF- , IL-10 a chemokinů RANTES, MIP-1 [18, 42, 48]. V dalších experimentech jsme věnovali pozornost imunobiologickým účinkům nových derivátů ANP za podmínek in vitro u myších makrofágů a splenocytů, případně u lidských leukocytů. Nejdříve jsme věnovali pozornost sloučeninám odvozeným od adeninu nebo 2,6-diaminopurinu, které se liší přítomností fosfonometoxyetylové nebo fosfonometoxypropylové skupiny v poloze N9 a typem substituce aminoskupiny v poloze N6 heterocyklické báze. Zjistili jsme, že řada těchto sloučenin má schopnost zvýšit produkci NO, cytokinů TNF- , IL-10 a chemokinů RANTES, MIP-1 [41]. Nově jsme ukázali, že ANP indukují expresi chemokinů MCP-1 a MCP-3, nikoliv však MCP-2 a MCP-5 [39]. K molekulám jejichž exprese nebyla působením vybraných ANP ovlivněna patřily IFN- , IFN- , SDF-1...
|
|
|
Some aspects of molecular mechanisms of xenobiotics' hepatotoxicity and hepatoprotection : Modulatory roles of natural polyphenols
Lekic, Nataša ; Farghali, Hassan (vedoucí práce) ; Kršiak, Miloslav (oponent) ; Brůha, Radan (oponent)
SOUHRN Zdůvodnění a cíle: Oxidační stres a apoptóza jsou navrhovanými mechanismy buněčného poškození v studiích hepatotoxicity vyvolané cizorodými látkami. Cílem této práce bylo nalézt časné signální markery jaterního poškození cizorodými látkami soustředěním na vybrané antioxidační/oxidační a apoptotické geny. Cílem mé práce dále bylo oslovit vztah mezi obvyklými markery jaterní dysfunkce a mRNA a proteinovou expresí v modelech hepatotoxicity s D-galaktozamin/lipopolysacharidem a tertbutylhydroperoxidem. Kromě toho, byly vyhodnocené hepatoprotekční možnosti antioxidačních polyfenolů quercetinu a kurkuminu v souvislosti s jejich modulacemi oxidačního stresu a apoptotických parametrů v stanovených modelech hapatoxicity způsobené cizorodými látkami. Metody: Biochemické markery zkoumající jaterní funkce zahrnují aminotransferázy a bilirubin. Pomocí 'real-time PCR' byly analyzovány mRNA exprese inducibilní syntázy oxidu dusnatého (NOS-2), hemoxygenázy-1 (HO-1), superoxiddismutázy (SOD-1), glutathionperoxidázy (Gpx-1), kaspázy 3 (Casp3), BH3 interacting domain death agonist (Bid) and Bcl-2 -associated X protein (Bax), a tumor necrosis factor α (TNF- α)mRNAs. Proteinové exprese HO-1 a NOS-2 byly stanoveny pomocí metody Western blot. Morfometrické hodnocení hepatocytů použitím světelného mikroskopu bylo uděláno na...
|
|
|
Změny exprese a produkce cyklooxygenáz v míše vlivem bolesti a farmak
Procházková, Michaela ; Kršiak, Miloslav (vedoucí práce) ; Farghali, Hassan (oponent) ; Rokyta, Richard (oponent)
Cílem naší práce bylo zjistit, zda a jak se mění exprese a produkce COX-1 a 2 v míše u různých typů bolestí a zjistit vliv vybraných analgetik na expresi a produkci COX-1 a COX-2 v lumbální části míchy v modelu zánětlivé bolesti. Všechny experimenty, které byly provedeny v rámci disertační práce, byly provedeny na laboratorních potkanech. Bolest byla měřena v plantar testu nebo pomocí von Freyových filament. Exprese jednotlivých cyklooxygenáz byla testována pomocí real-time PCR analýzy, zatímco produkce COX-1 a COX-2 byla sledována pomocí ELISA metody. Zjistili jsme, že při periferní bolesti může být v míše zvýšena exprese a produkce nejen COX-2, ale i COX-1 a že profil změn exprese a produkce COX-1 a 2 v míše je u různých typů bolestí různý. Při zánětlivé bolesti způsobené intraplantární aplikací karageninu se v míše zvyšovala exprese COX-2, neměnila se však exprese COX-1. Naproti tomu u neuropatické bolesti se v míše exprese COX-2 nezvyšovala, ale docházelo k výraznému zvýšení exprese COX-1, a to až po dlouhé latenci 21 dní. K indukci obou cyklooxygenáz docházelo v modelu pooperační bolesti a osteoartrózy. Změny exprese a produkce COX-1 a 2 v míše nebyly statické, ale vyvíjely se v čase. Analgetika podaná v ekvianalgetických dávkách (ED50) měla v modelu zánětlivé bolesti různý vliv na expresi a produkci...
|
|
|
Possibilities to potentiate effect of non-opioid analgesics
Janovský, Martin ; Kršiak, Miloslav (vedoucí práce) ; Farghali, Hassan (oponent) ; Kozák, Jiří (oponent)
Cílem dizertace bylo zjistit, zda by bylo možné zvýšit analgetickou účinnost novějších neopioidních analgetik selektivně nebo preferenčně tlumících COX-2, a to koxibů nebo meloxikamu (které jsou šetrnější vůči GIT než starší nesteroidní antirevmatika-antiflogistika), kombinacemi s dalšími látkami. Za tímto účelem bylo použito několik běžně využívaných postupů. Na základě údajů dostupných v odborné literatuře byli zvoleni dva zástupci ze skupiny selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2, celekoxib a etorikoxib, a byly zkoumány jejich potenciální interakce se zástupcem slabých opioidů kodeinem. Analgetický ůčinek látek samotných a jejich kombinací byl hodnocen pomocí preklinického modelu akutní viscerální bolesti (peritoneálního dráždění - writhing testu) na myších a vzájemné interakce hodnoceny pomocí statistické metody izobolografické analýzy. Následně byly stejnými metodami vyhodnoceny interakce paracetamolu a ibuprofenu s kodeinem, tedy kombinace, které se běžně používají v klinické praxi. Zjištěna byla sub-aditivní interakce mezi etorikoxibem a kodeinem, zatímco u kombinace celekoxibu s kodeinem byla pozorovaná aditivita. Na druhé straně, interakce paracetamolu i ibuprofenu s kodeinem byly synergní. V druhé části práce byl kladen důraz na možné zlepšení farmakologických vlastností meloxikamu po uvedení do...
|
|
|
Účinek analgetik a jejich kombinací s neurofarmaky na bolest a mediátory v mozku
Soukupová, Marie ; Kršiak, Miloslav (vedoucí práce) ; Farghali, Hassan (oponent) ; Rokyta, Richard (oponent)
Prvním cílem bylo experimentálně zjišťovat změny analgetické účinnosti některých analgetik při kombinaci s vybranými neurofarmaky, a to při celkovém podání. Druhým cílem bylo zjišťovat změny hladin mediátorů bolesti in vivo v supraspinálních strukturách mozku (v periakveduktální šedi, centrální amygdale, striatu) při bolesti a pod vlivem farmak. Metody: Analgetická účinnost kombinací analgetik s neurofarmaky byla zjišťována v testu peritoneálního dráždění u myší. Interakce analgetik s neurofarmaky byly hodnoceny tzv. izobolografickou analýzou, která umožňuje odlišit supra-aditivní (synergické) interakce od pouze aditivních a sub-aditivních. Případný nepříznivý vliv neurofarmak na motorické funkce byl zjišťován v testu rotující tyčky u myší. Změny hladin mediátorů v mozku při bolesti a vlivem farmak jsme zjišťovali u potkanů metodou mikrodialýzy in vivo napojenou na vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii. Použili jsme model zánětlivé bolesti navozené intraplantární aplikací karageninu a model neuropatické bolesti způsobené částečným poraněním sedacího nervu u potkanů. Bolest jsme měřili v plantar testu a von Freyovými vlákny. Výsledky: V mikrodialyzačních experimentech bylo zjištěno, že zánětlivá bolest způsobená intraplantární aplikací karageninu je spojena se zvýšením hladin glycinu v periakveduktální...
|
|
|
Farmakologické modifikace potenciálních signálních systémů regulujících metabolismus adipocytů a hepatocytů a jejich vliv na obezitu
Hodis, Jiří ; Farghali, Hassan (vedoucí práce) ; Kršiak, Miloslav (oponent) ; Otová, Berta (oponent)
v českém jazyce Abstrakt teze: Zdůvodnění a cíle: I když obezita a metabolický syndrom představují ve světě závažný zdravotnický problém, arsenál farmakoterapie je pro léčbu dosud nedostatečný. V naší práci jsme se zaměřili na buňky dvou hlavních orgánů představující riziko těchto nemocí - hepatocyty a viscerální adipocyte a použili je v našem modelu. Zjišťovali jsme 3 hlavní metabolické a signalizační děje v těchto buňkách- v hepatocytech glykogenolýzu, produkci oxidu dusnatého (NO), transkripci indukovatelné NO syntházy (iNOS) v adipocytech lipolýzu, produkci NO a transkripci iNOS. V první části práce jsme se zaměřili na vliv kombinace peroxisome proliferation activator receptor (PPAR) agonisty, antagonisty a 3 adrenomimetika na kulturu epididymálních potkaních adipocytů. V druhé části jsme zkoumali vliv a adrenergních mimetik, adrenergních blokátorů, NO donorů a NOS blokátorů na kulturu potkaních hepatocytů s vysokým obsahem glykogenu. Metody: Produkce NO po vlivu účinných látek byla zjišťována pomocí stanovení oxidativních produktů NO2 a NO3 v mediu, glykogenolýza byla detekována podle glukózy uvolněné do media z kultury hepatocytů, hladina NOS byla zjišťována jak komparativní polymerázovou řetězovou reakcí s reversní transkripcí (RT-PCR u hepatocytů), tak kvantitativní real time RT PCR...
|
|
|
Metabolismus proteinů a aminokyselin u proteokatabolických stavů - vliv metabolitů leucinu
Kovařík, Miroslav ; Holeček, Milan (vedoucí práce) ; Farghali, Hassan (oponent) ; Hlúbik, Pavol (oponent)
SOUHRN Proteokatabolismus a ztráta svalové hmoty jsou základními znaky charakterizujícími komplexní metabolický syndrom, zvaný kachexie. Ta je závažnou komplikací celé řady onemocnění, na jejichž patogenezi se často podílí systémová zánětová odpověď a endotoxemie. Aminokyseliny s rozvětveným řetězcem (leucin, isoleucin a valin) nejsou pouze významným substrátem pro tvorbu bílkovin, ale podílejí se také na regulaci metabolismu bílkovin, biosyntézy a sekrece inzulínu a slouží jako zdroj aminoskupiny při tvorbě alaninu a glutaminu ve svalu. Proteoanabolickou aktivitu vykazují kromě leucinu také některé jeho metabolity, kyselina -ketoisokapronová (KIC) a -hydroxy--methylbutyrát (HMB), a tudíž některé ze známých účinků leucinu mohou být navozeny těmito metabolity. V poslední době je pozornost zaměřena na HMB, užívaný jako potravní doplněk pro sportovce, ale zkoumaný také pro své potenciální využití v terapii kachexie. Cílem našich experimentů bylo: 1) studium vlivu endotoxinu na metabolismus bílkovin a aminokyselin u různých typů kosterního svalu a dávkové závislosti těchto změn; 2) posouzení vlivu vybraných metabolitů leucinu (KIC a HMB) na metabolismus bílkovin a aminokyselin - u různých typů kosterních svalů; za podmínek in vitro a in vivo; u zdravých potkanů a v proteokatabolických podmínkách. Pokusy byly...
|
|
|
Antiproliferative effects of heme catabolic pathway's products
Koníčková, Renata ; Vítek, Libor (vedoucí práce) ; Haluzík, Martin (oponent) ; Farghali, Hassan (oponent)
Předkládaná práce se zabývá metabolismem hemu s hlavním zaměřením na žlučové pigmenty. Data z posledních let ukazují, že bilirubin není jen pouhým odpadním produktem katabolické dráhy hemu, ale že vykazuje řadu významných biologických vlastností, včetně účinků antiproliferačních. Metabolismus bilirubinu však není doposud zcela poznán, což brání posoudit i jeho potenciální působení protinádorové. Cílem předkládané disertační práce bylo tedy osvětlit některé metabolické aspekty katabolické dráhy hemu, se zřetelem na antiproliferační vlastnosti jejích produktů. Vzhledem k faktu, že bilirubin významně ovlivňuje kancerogenezi tlustého střeva, zabývali jsme se nejprve dosud ne příliš známými aspekty metabolismu bilirubinu střevními bakteriemi. Dále jsme studovali neurotoxické účinky bilirubinu na zvířecím modelu hyperbilirubinemických Gunnových potkanů - distribuci v mozku a odbourávání za patologických podmínek, jako jsou např. novorozenecká žloutenka či Criglerův-Najjarův syndrom. Zabývali jsme se možným zlepšením dosavadní léčby závažných nekonjugovaných hyperbilirubinemií a to zvýšením účinků fototerapie podáváním sérového albuminu. Hlavním důvodem těchto studií byla skutečnost, že mechanismy neurotoxických účinků bilirubinu jsou povětšinou shodné s mechanismy, kterými se bilirubin uplatňuje v...
|
|
|
The biological role of the metabolic products of haem and bilirubin.
Jašprová, Jana ; Vítek, Libor (vedoucí práce) ; Farghali, Hassan (oponent) ; Mičuda, Stanislav (oponent)
Předkládaná práce se zabývá studiem významu produktů katabolické dráhy hemu, zejména s ohledem na patogenezi, diagnostiku a léčbu nekonjugovaných hyperbilirubinémií (závažná novorozenecká žloutenka a Criglerův-Najjarův syndrom). Jedním z hlavních cílů bylo ozřejmění biologických účinků produktů bilirubinu, které vznikají při fototerapii těchto onemocnění a otestování nových léčebných přístupů a to jak na úrovni genové terapie, tak farmakoterapie. Novorozenecká žloutenka je jednou z nejběžnějších komplikací v neonatálním období. Zlatým standardem v její léčbě je fototerapie modrým světlem, jejíž použití však může být doprovázeno i závažnými nežádoucími efekty. Nutno podotknout, že fototerapie novorozenecké žloutenky je v některých zemích nadužívána, a že pacienti s Criglerovým- Najjarovým syndromem typu I jsou vystaveni celoživotní fototerapii (pokud nepodstoupí transplantaci jater). V rámci předkládané práce jsme na experimentálním in vitro modelu studovali biologické účinky fotoizomerů bilirubinu, které vznikají v průběhu terapie novorozenecké žloutenky. Dále jsme se za použití experimentálních modelů hyperbilirubinemických potkanů a myší zabývali možnostmi zavedení vhodné genové terapie, kterou by bylo možné bezpečně použít v léčbě Criglerova-Najjarova syndromu a omezit nebo zcela odstranit...
|
host ::
RSS.