|
| |
|
|
Frekvence výskytu vybraných bodových polymorfismů CYP2C8 a MDR1 v české populaci a jejich vliv na působení amiodaronu
Pechandová, Kristina ; Perlík, František (vedoucí práce) ; Král, Jiří (oponent) ; Anzenbacher, Pavel (oponent)
Frekvence výskytu vybraných bodových polymorfismů CYP2C8 a MDR1 v české populaci a jejich vliv na působení amiodaronu Úvod: Variabilita lékové odpovědi je někdy podmíněna genetickými rozdíly v metabolismu a transportu léčiv. Interindividuální rozdíly jsou často způsobeny polymorfismy, které ovlivňují biotransformační aktivitu enzymů a expresi transportérů. V disertační práci jsme věnovali pozornost cytochromu P450 izoenzymu CYP2C8 a MDR1. Nejprve jsme popsali frekvenci výskytu vybraných variantních alel CYP2C8*2, CYP2C8*3 (2 substituce v exonu 3 a 8, CYP2C8*3G416A a CYP2C8*3A1196G), CYP2C8*4, CYP2C8 P404A u zdravé české populace a variantních alel MDR1 v exonech: 26 C3435T, 21 G2677A/T, 12 C1236T a 17 T-76A. Následně jsme sledovali vliv těchto polymorfismů na působení amiodaronu u vybraného souboru pacientů. Metody: Genotyp MDR1 a CYP2C8 jsme stanovili pomocí PCR-RFLP za využití specifických restrikčních enzymů a primerů. Frekvence genotypů MDR1jsme určili u 189 zdravých dobrovolníků a CYP2C8 u 161 zdravých osob. Do sledování jsme dále zařadili 63 pacientů užívajících amiodaron déle než dva měsíce. Jejich léčbu jsme posuzovali ze záznamů lékařské dokumentace, s využitím standardních biochemických a hematologických vyšetření a záznamů EKG. Koncentrace amiodaronu a jeho metabolitu N-...
|
|
|
Interaction of Organophosphorus Poisoning Antidotes with Muscarinic and Nitotinic Receptors
Soukup, Ondřej ; Fusek, Josef (vedoucí práce) ; Trejtnar, František (oponent) ; Anzenbacher, Pavel (oponent)
1 Shrnutí v českém jazyce Otrava organofosforovými (OF) sloučeninami je v současné době hrozbou zejména ve válečných konfliktech, ve spojení s terorismem či jako otravy způsobené v zemědělství OF pesticidy. Otrava je způsobena inhibicí enzymu acetylcholinesterázy (AChE), který za fyziologických podmínek štěpí acetylcholin (ACh) a reguluje tak přenos nervového signálu. V případě inhibice AChE dochází k nadměrné stimulaci cholinergních receptorů a klinicky se manifestuje jako tzv. cholinergní syndrom. Dle zasažených struktur se příznaky dělí na nikotinové, muskarinové či centrální. Jedná se o, dle dávky a doby expozice, letální látky, kdy smrt nastává udušením. Současné léčba sestává z aplikace anticholinergik (atropin), které blokují nadměrný nervový přenos inhibicí zejména muskarinových receptorů a/nebo z aplikace reaktivátorů AChE (HI-6, obidoxim, pralidoxim etc.), které jsou schopny vyvázat OF látku z vazby na AChE a tím obnovit její štěpící funci. Tato léčba je však limitována tím, že neexistuje univerzální reaktivátor, který je schopný vyvázat libovolnou nervově paralytickou látku (soman, sarin, paraoxon etc.), a tím, že reaktivace AChE je možná pouze do určité doby po expozici ("aging"). Na základě těchto limitujících faktorů jsou vyvíjeny další universálnější reaktivátory či jsou vyhledávány jiné...
|
|
|
Frekvence výskytu vybraných bodových polymorfismů CYP2C8 a MDR1 v české populaci a jejich vliv na působení amiodaronu
Pechandová, Kristina ; Perlík, František (vedoucí práce) ; Král, Jiří (oponent) ; Anzenbacher, Pavel (oponent)
Frekvence výskytu vybraných bodových polymorfismů CYP2C8 a MDR1 v české populaci a jejich vliv na působení amiodaronu Úvod: Variabilita lékové odpovědi je někdy podmíněna genetickými rozdíly v metabolismu a transportu léčiv. Interindividuální rozdíly jsou často způsobeny polymorfismy, které ovlivňují biotransformační aktivitu enzymů a expresi transportérů. V disertační práci jsme věnovali pozornost cytochromu P450 izoenzymu CYP2C8 a MDR1. Nejprve jsme popsali frekvenci výskytu vybraných variantních alel CYP2C8*2, CYP2C8*3 (2 substituce v exonu 3 a 8, CYP2C8*3G416A a CYP2C8*3A1196G), CYP2C8*4, CYP2C8 P404A u zdravé české populace a variantních alel MDR1 v exonech: 26 C3435T, 21 G2677A/T, 12 C1236T a 17 T-76A. Následně jsme sledovali vliv těchto polymorfismů na působení amiodaronu u vybraného souboru pacientů. Metody: Genotyp MDR1 a CYP2C8 jsme stanovili pomocí PCR-RFLP za využití specifických restrikčních enzymů a primerů. Frekvence genotypů MDR1jsme určili u 189 zdravých dobrovolníků a CYP2C8 u 161 zdravých osob. Do sledování jsme dále zařadili 63 pacientů užívajících amiodaron déle než dva měsíce. Jejich léčbu jsme posuzovali ze záznamů lékařské dokumentace, s využitím standardních biochemických a hematologických vyšetření a záznamů EKG. Koncentrace amiodaronu a jeho metabolitu N-...
|
|
|
Frekvence výskytu vybraných bodových polymorfismů CYP2C8 a MDR1 v české populaci a jejich vliv na působení amiodaronu
Pechandová, Kristina ; Perlík, František (vedoucí práce) ; Král, Jiří (oponent) ; Anzenbacher, Pavel (oponent)
Frekvence výskytu vybraných bodových polymorfismů CYP2C8 a MDR1 v české populaci a jejich vliv na působení amiodaronu Úvod: Variabilita lékové odpovědi je někdy podmíněna genetickými rozdíly v metabolismu a transportu léčiv. Interindividuální rozdíly jsou často způsobeny polymorfismy, které ovlivňují biotransformační aktivitu enzymů a expresi transportérů. V disertační práci jsme věnovali pozornost cytochromu P450 izoenzymu CYP2C8 a MDR1. Nejprve jsme popsali frekvenci výskytu vybraných variantních alel CYP2C8*2, CYP2C8*3 (2 substituce v exonu 3 a 8, CYP2C8*3G416A a CYP2C8*3A1196G), CYP2C8*4, CYP2C8 P404A u zdravé české populace a variantních alel MDR1 v exonech: 26 C3435T, 21 G2677A/T, 12 C1236T a 17 T-76A. Následně jsme sledovali vliv těchto polymorfismů na působení amiodaronu u vybraného souboru pacientů. Metody: Genotyp MDR1 a CYP2C8 jsme stanovili pomocí PCR-RFLP za využití specifických restrikčních enzymů a primerů. Frekvence genotypů MDR1jsme určili u 189 zdravých dobrovolníků a CYP2C8 u 161 zdravých osob. Do sledování jsme dále zařadili 63 pacientů užívajících amiodaron déle než dva měsíce. Jejich léčbu jsme posuzovali ze záznamů lékařské dokumentace, s využitím standardních biochemických a hematologických vyšetření a záznamů EKG. Koncentrace amiodaronu a jeho metabolitu N-...
|
|
|
Interaction of Organophosphorus Poisoning Antidotes with Muscarinic and Nitotinic Receptors
Soukup, Ondřej ; Fusek, Josef (vedoucí práce) ; Trejtnar, František (oponent) ; Anzenbacher, Pavel (oponent)
1 Shrnutí v českém jazyce Otrava organofosforovými (OF) sloučeninami je v současné době hrozbou zejména ve válečných konfliktech, ve spojení s terorismem či jako otravy způsobené v zemědělství OF pesticidy. Otrava je způsobena inhibicí enzymu acetylcholinesterázy (AChE), který za fyziologických podmínek štěpí acetylcholin (ACh) a reguluje tak přenos nervového signálu. V případě inhibice AChE dochází k nadměrné stimulaci cholinergních receptorů a klinicky se manifestuje jako tzv. cholinergní syndrom. Dle zasažených struktur se příznaky dělí na nikotinové, muskarinové či centrální. Jedná se o, dle dávky a doby expozice, letální látky, kdy smrt nastává udušením. Současné léčba sestává z aplikace anticholinergik (atropin), které blokují nadměrný nervový přenos inhibicí zejména muskarinových receptorů a/nebo z aplikace reaktivátorů AChE (HI-6, obidoxim, pralidoxim etc.), které jsou schopny vyvázat OF látku z vazby na AChE a tím obnovit její štěpící funci. Tato léčba je však limitována tím, že neexistuje univerzální reaktivátor, který je schopný vyvázat libovolnou nervově paralytickou látku (soman, sarin, paraoxon etc.), a tím, že reaktivace AChE je možná pouze do určité doby po expozici ("aging"). Na základě těchto limitujících faktorů jsou vyvíjeny další universálnější reaktivátory či jsou vyhledávány jiné...
|
|
|
Panels of steroid receptor reporter cell lines for compound profiling and development of selective ligands for estrogen receptor alpha and beta
Sedlák, David ; Bartůněk, Petr (vedoucí práce) ; Anzenbacher, Pavel (oponent) ; Kasal, Alexander (oponent)
Obr 1. Porovnání odpovědí U2OS-ERα/3xERE (●), U2OS-ERαwt -LBD/9xGal4UAS (○) a U2OS- ERαG420C -LBD/9xGal4UAS ( ) z reportérových buněčných linií vystavených vzrůstající koncentraci vybraných látek. Agonistická odpověď reportérových buněčných linií v závislosti na E2 (A), DES (B) a PPT (C) je vyjádřena jako podíl naměřené luciferázové aktivity vyvolané testovanou látkou a luciferázovou aktivitou naměřenou maximální stimulací receptoru pomocí E2. V antagonistickém modu byly buňky inkubovány s různými koncentracemi ICI 182.780 (D), raloxifene hydrochloridu (E) and tamoxifen citrátu (F). Panel reportérových linií využívajících plnodélkových steroidních receptorů je zvláště vhodný pro detailní studium mechanizmů jakými látky dosahují biologických projevů vazbou na steroidní receptory. Tento systém totiž poskytuje biologicky více významnou informaci o aktivitě testované látky tím, že odráží například aktivitu jiných transkripčních faktorů, signálních drah, přítomnost různých kofaktorů v buňce atd. Užitečnost těchto buněčných linií jsme prokázali "screeningem" chemické knihovny obsahující 3700 látek a identifikací nových agonistů a antagonistů pro PR, MR a GR. Obr 3. Účinek E2 na růst myší mléčné žlázy u mladých myších samic. Prepubertálním mladým myším bylo po dobu 10 dnů podáváno subkutánně pouze olejové...
|
|
|
Význam transportních proteinů pro ochranu plodu
Hahnová, Lenka ; Štaud, František (vedoucí práce) ; Anzenbacher, Pavel (oponent) ; Geršl, Vladimír (oponent)
SOUHRN Dizertační práce Mgr. Lenka Hahnová (roz. Cygalová) Placenta představuje jedinečné spojení mezi matkou a plodem zajišťující řadu funkcí nezbytných pro správný průběh těhotenství a vývoj jedince. Jednou z hlavních funkcí placenty je výměna plynů, přívod živin do plodu a odvod jeho metabolických zplodin. Mimoto plní placenta také roli endokrinní, metabolickou a především ochrannou, jelikož matka je v průběhu těhotenství vystavována, ať už nevědomě či záměrně, celé škále pro plod toxických látek. Dříve se předpokládalo, že fyziologickou bariéru mezi cirkulacemi matky a plodu tvoří pouze buněčné vrstvy syncytiotrofoblast a endotel fetálních kapilár. Nedávno však bylo zjištěno, že kromě této mechanické složky disponuje placenta i ochrannou složkou aktivní, která je realizována působením efluxních transportérů a biotransformačních enzymů lokalizovaných v polarizované vrstvě syncytiotrofoblastu. Efluxní transportéry jsou membránové proteiny, které jsou díky své afinitě k ATP schopny aktivně vypumpovávat velké množství různorodých molekul ven z buňky. Dosud nejlépe prostudovanými lékovými efluxními transportéry jsou P-glykoprotein (P-gp) a "breast cancer resistance protein" (BCRP), které významným způsobem ovlivňují kinetiku transportu látek přes placentu. Hlavním cílem této dizertační práce bylo studium...
|
|
| |
|
| |
host ::
RSS.