|
|
Antracyklinová kardiotoxicita a studium nových farmakologických kardioprotektiv
Pokorná, Zuzana ; Štěrba, Martin (vedoucí práce) ; Červenka, Luděk (oponent) ; Štengl, Milan (oponent)
Souhrn Tato disertační práce je komentovaným souborem 3 původních prací publikovaných v mezinárodních odborných časopisech. V první části se zabývá experimentálním studiem kardiotoxicity proteazomových inhibitorů (PI) bortezomibu a karfilzomibu, což jsou biologicky cílená léčiva pro léčbu hematologických malignit spojovaná s potenciálním rizikem kardiotoxicity a srdečního selhání. Jelikož se PI také nověji užívají v kombinaci s antracykliny (ANT), u kterých je riziko toxického poškození myokardu dobře popsáno, jedním z hlavních cílů bylo prozkoumat kardiovaskulární bezpečnost této kombinace. K této problematice byla v podmínkách in vitro získaná rozdílná data v závislosti na zvoleném experimentálním modelu (primární kardiomyocyty izolované z novorozených vs. dospělých potkanů, NVCM vs. AVCM). Oba PI významně zvyšovaly cytotoxicitu ANT u NVCM, ale nikoliv uAVCM, i přesto že inhibice aktivity proteazomu byla u AVCM po expozici PI výraznější. Oba PI podávané in vivo v maximální tolerované dávce v kombinaci s ANT neměly významný negativní vliv na parametry chronické ANT kardiotoxicity na in vivo modelu u králíka. Podání PI navodilo významnou ale relativně krátkodobou inhibici aktivity proteazomu v myokardu, což by mohlo vysvětlit absenci negativního vlivu těchto léčiv na poruchu proteinové homeostázy...
|
|
|
Úloha endotelinového systému v rozvoji hypertenze a hypertenzního orgánového poškození u Ren-2 transgenních potkanů
Opočenský, Martin ; Červenka, Luděk (vedoucí práce) ; Neckář, Jan (oponent) ; Widimský, Jiří (oponent)
Úvod Endotel, lokalizovaný na rozhraní mezi cévní stěnou a cirkulující krvi, se podíli na udržovaní kardiovaskulární homeostázy několika důležitými funkcemi : regulováním angiogeneze a zimětlivé odpovědi , udržováním rovnovážné hemostázy, permeability cévní stěny a kontrolou krevního tlaku. Ačkoli je endotel tvořen jedinou vrstvou buněk, jejich množství je přibližně srovnatelné s množstvím buněk v játrech. Endotelin-I (ET-I) je bílkovina složená z 21 aminokyselin, která byla poprvé izolována Yanagisawou a spol. v roce 1988 z aortálních endoteliálních buněk vepře. Je znám jednak jako jeden ze dvou nejúčinnějších vazokonstriktorů, ale zároveň jako mitogen a to in vivo i in vitro (Yanagisawa et al., 1988). Prospěšnost podáváni blokiltorů ET receptorů v redukci orgánového postižení cílových orgánů je zřejmě podmíněna jejich antiproliferativním působením (Mohacsi et al , 2004). Renin-angiotenzinový systém má klíčovou úlohu mezi mechanismy, které regulují sodíkovou rovnováhu a objem extracelulámí tekutiny (C':ervenka et al, 2000). Renin-angiotenzinový systém je pro tvorbu aktivních angiotenzinů rozdělen v rameno vazokonstrikční a vazodilatační. Vazokonstriční rameno je tvořeno prohypertenzním, !Úst stimulujícím peptidem angiotenzinem ll. Vazodilatační rameno je antagonistou prvního ramene, dává vznik...
|
|
|
Reaktivita plicních cév na hypoxii
Koubský, Karel ; Herget, Jan (vedoucí práce) ; Červenka, Luděk (oponent) ; Neckář, Jan (oponent)
Hypoxická plicní vazokonstrikce (HPV) je fyziologickým mechanismem, který zajišťuje optimální okysličování krve v plicích. Dlouhodobá hypoxie však způsobuje vznik hypoxické plicní hypertenze (HPH). Na patogenezi HPH se podílí poškození cév reaktivními sloučeninami kyslíku (ROS). Oxidační stres může způsobit rozpřažení NO syntázy a následnou produkci superoxidu místo NO. Vazokonstrikce plicních cév je umožněna zvýšením intracelulární koncentrace Ca2+ v hladkých svalových buňkách v cévní stěně. Cévní tonus je však možno regulovat i beze změn koncentrace Ca2+ , a to změnami senzitivity hladkých svalových buněk k vápníku. Zvýšení senzitivity k Ca2+ se uplatňuje při HPV i v patogenezi HPH. Tato práce se zaměřuje na tři mechanismy, které by mohly ovlivnit zvýšenou senzitivitu k vápníku při HPV a HPH: (1) inhibice Rho kináz, (2) snaha o spřažení NO syntázy a (3) vazodilatační účinek inhibitorů tyrosinkináz. Indukce plicní hypertenze byla provedena umístěním laboratorních potkanů do normobarické hypoxické komory (10% O2) nebo kombinací hypoxie a blokády receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru. (1) Vliv akutní a chronické inhibice Rho kináz fasudilem byl studován na závislosti perfuzního tlaku na průtoku (P/Q) v izolovaných perfundovaných plicích. Akutní inhibice Rho kináz u zvířat s HPH...
|
|
|
Endotelinový a renin - angiotenzinový systém a jeho vztah k hypertenzi a k hypertenznímu orgánovému postižení
Dvořák, Pavel ; Červenka, Luděk (vedoucí práce) ; Herget, Jan (oponent) ; Janda, Jan (oponent) ; Tesař, Vladimír (oponent)
Souhrn Renin-angiotenzinový a endotelinový systém maj í zásadní význam pro kontrolu arteriálního krevního tlaku v organizmu. V experimentální části této práce byl použit dobře definovaný, monogenní, angiotenzin II dependentní model hypertenze - transgenní potkan nesoucí myší reninový Ren2 gen (TGR (mRen2)27). Všechny experimentální studie autora potvrdily zásadní efekt zvýšeného přísunu sodíku v dietě na rozvoj arteriální hypertenze a zhoršení hypertenzního orgánové postižení (především ledvin a srdce) u tohoto modelu hypertenze. Vzhledem k existenci více typů receptorů endotelinoveho systému - ETA a ET8 (s dvěma subtypy ET81 a ET82) přinesly naše práce nové poznatky o fyziologickém a patofyziologickém fungování těchto receptorů . Neselektivní blokáda ETA a ETB receptorů pomocí Bosentanu významným způsobem zlepšuje přežívání homozygotních i heterozygotních TGR zvířat, snižuje míru hypertenzního orgánového poškození srdce, snižuje proteinurii a glomerulosklerózu. Tyto pozitivní účinky neselektivní endotelinové blokády nejsou způsobeny poklesem arteriální krevního tlaku. Důvod pro tuto skutečnost je dán rozdílnými účinky jednotlivých subtypů endotelinových receptorů a jej ich nerovnoměrnou distribucí v organizmu. Aktivací ETA receptorů je navozena vazokonstrikce, ET8 I působí přes uvolnění NO a prostaglandinů...
|
|
|
Endotelinový a renin - angiotenzinový systém a jeho vztah k hypertenzi a k hypertenznímu orgánovému postižení
Dvořák, Pavel ; Červenka, Luděk (vedoucí práce) ; Herget, Jan (oponent) ; Janda, Jan (oponent) ; Tesař, Vladimír (oponent)
Souhrn Renin-angiotenzinový a endotelinový systém maj í zásadní význam pro kontrolu arteriálního krevního tlaku v organizmu. V experimentální části této práce byl použit dobře definovaný, monogenní, angiotenzin II dependentní model hypertenze - transgenní potkan nesoucí myší reninový Ren2 gen (TGR (mRen2)27). Všechny experimentální studie autora potvrdily zásadní efekt zvýšeného přísunu sodíku v dietě na rozvoj arteriální hypertenze a zhoršení hypertenzního orgánové postižení (především ledvin a srdce) u tohoto modelu hypertenze. Vzhledem k existenci více typů receptorů endotelinoveho systému - ETA a ET8 (s dvěma subtypy ET81 a ET82) přinesly naše práce nové poznatky o fyziologickém a patofyziologickém fungování těchto receptorů . Neselektivní blokáda ETA a ETB receptorů pomocí Bosentanu významným způsobem zlepšuje přežívání homozygotních i heterozygotních TGR zvířat, snižuje míru hypertenzního orgánového poškození srdce, snižuje proteinurii a glomerulosklerózu. Tyto pozitivní účinky neselektivní endotelinové blokády nejsou způsobeny poklesem arteriální krevního tlaku. Důvod pro tuto skutečnost je dán rozdílnými účinky jednotlivých subtypů endotelinových receptorů a jej ich nerovnoměrnou distribucí v organizmu. Aktivací ETA receptorů je navozena vazokonstrikce, ET8 I působí přes uvolnění NO a prostaglandinů...
|
|
|
Úloha metabolitů kyseliny arachidonové v regulaci krevního tlaku u experimentálních modelů ANGII-dependentní formy hypertenze
Jíchová, Šárka ; Červenka, Luděk (vedoucí práce) ; Zicha, Josef (oponent) ; Štengl, Milan (oponent)
Úvod: Metabolickou dráhou cytochromů P-450 vznikají z kyseliny arachidonové dvě hlavní skupiny produktů: epoxyeikosatrienové kyseliny (EETs) a 19 a 20-hydroxyeikosatetraenové kyseliny (19- a 20- HETE). Tyto metabolity hrají důležitou roli v regulaci krevního tlaku, zánětlivých reakcích organismu, regulaci vylučování sodíku a dalších důležitých fyziologických procesech. Hypotéza: Naše studie byly založeny na hypotéze, že abnormality v produkci a zároveň funkci těchto metabolitů vznikající cestou cytochromu P450, významným způsobem přispívají k patofyziologii angiotenzin II-dependentní formy hypertenze. Cíl: Zjistit, zda zvýšením koncentrací těchto metabolitů v ledvinné tkáni dosáhneme příznivého účinku výši krevního tlaku u ANG II - dependentního potkaního modelu hypertenze. Metodika: K navýšení koncentrace EETs jsme zvolili dvojí přístup. V první části experimentu jsme podávali inhibitor solubilní epoxidové hydrolázy cAUCB (cis-4-[4-(3-adamantan-1-yl- ureido)cyclohexyloxy]benzoová kyselina, 26 mg.l-1 v pitné vodě), enzymu zodpovědného za inaktivaci biologicky aktivních forem EETs. V druhé části experimentu jsme použili syntetický EETs analog EET-A (sodium 2-(Z-(13-(3-pentyl)ureido)-tridec-8-enamido) malonát) v dávce 10 mg.kg-1 v pitné vodě. Pro zvýšení renální koncentrace 20-HETE jsme použili...
|
|
| |
|
|
Reaktivita plicních cév na hypoxii
Koubský, Karel ; Herget, Jan (vedoucí práce) ; Červenka, Luděk (oponent) ; Neckář, Jan (oponent)
Hypoxická plicní vazokonstrikce (HPV) je fyziologickým mechanismem, který zajišťuje optimální okysličování krve v plicích. Dlouhodobá hypoxie však způsobuje vznik hypoxické plicní hypertenze (HPH). Na patogenezi HPH se podílí poškození cév reaktivními sloučeninami kyslíku (ROS). Oxidační stres může způsobit rozpřažení NO syntázy a následnou produkci superoxidu místo NO. Vazokonstrikce plicních cév je umožněna zvýšením intracelulární koncentrace Ca2+ v hladkých svalových buňkách v cévní stěně. Cévní tonus je však možno regulovat i beze změn koncentrace Ca2+ , a to změnami senzitivity hladkých svalových buněk k vápníku. Zvýšení senzitivity k Ca2+ se uplatňuje při HPV i v patogenezi HPH. Tato práce se zaměřuje na tři mechanismy, které by mohly ovlivnit zvýšenou senzitivitu k vápníku při HPV a HPH: (1) inhibice Rho kináz, (2) snaha o spřažení NO syntázy a (3) vazodilatační účinek inhibitorů tyrosinkináz. Indukce plicní hypertenze byla provedena umístěním laboratorních potkanů do normobarické hypoxické komory (10% O2) nebo kombinací hypoxie a blokády receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru. (1) Vliv akutní a chronické inhibice Rho kináz fasudilem byl studován na závislosti perfuzního tlaku na průtoku (P/Q) v izolovaných perfundovaných plicích. Akutní inhibice Rho kináz u zvířat s HPH...
|
|
|
Metabolické a strukturální rozdíly u primárního hyperaldosteronismu a esenciální hypertenze
Šomlóová, Zuzana ; Widimský, Jiří (vedoucí práce) ; Mlíková Seidlerová, Jitka (oponent) ; Červenka, Luděk (oponent)
Hypertenze je hlavním rizikovým faktorem rozvoje kardiovaskulárních (KV) onemocnění a pacienti s primárním hyperaldosteronismem (PA) - nejčastější endokrinní příčinou hypertenze, mají vyšší výskyt KV chorob. Cílem této práce bylo zhodnotit metabolické rozdíly a výskyt orgánových komplikací - poškození ledvin, srdce a cév u pacientů s esenciální hypertenzí (EH), PA a jeho nejčastějšími formami - idiopatickým hyperaldosteronismem při bilaterální hyperplázii nadledvin (IHA) a jednostranným aldosteron produkujícím adenomem (APA). Nalezli jsme vyšší výskyt metabolického syndromu a vyšší výskyt metabolických abnormalit u IHA ve srovnání s APA- vyšší prevalenci metabolického syndromu, vyšší hladiny triglyceridů a nižší hladiny HDL cholesterolu a s tím související vyšší kardiometabolické riziko. Tento metabolický profil pacientů s IHA je podobný nemocným s EH. Tuhost tepen jsme hodnotili pomocí rychlosti šíření pulzní vlny (PWV), u centrálních tepen měřením karotido-femorální PWV, u periferních tepen femoro-kotníkové PWV. Pacienti s PA mají při srovnatelných hodnotách krevního tlaku (TK) vyšší tuhost centrálních elastických i periferních muskulárních tepen než pacienti s EH. Hlavním prediktivním faktorem postižení periferních tepen je hladina aldosteronu. Pacienti s IHA mají vyšší tuhost centrálních tepen...
|
|
|
Úloha intrarenální interakce renin-angiotenzinového systému, oxidu dusnatého a oxidativního stresu v regulaci renálních funkcí a krevního tlaku u experimentálních modelů hypertenze
Kopkan, Libor ; Červenka, Luděk (vedoucí práce) ; Štípek, Stanislav (oponent) ; Widimský, Jiří (oponent) ; Kittnar, Otomar (oponent)
Ledviny jsou párovým orgánem plnícím řadu životně důležitých funkcí: udržují stálé vnitřní prostředí, stálou koncentraci minerálů, kyselost vnitřního prostředí, udržují objem celkové vody v organismu, ale vylučují také tři důležité hormony: renin, erytropoetin a kalcitriol. Udržováním vyrovnané koncentrace minerálů, především sodíku, a tím příslušného objemu vody v těle hrají ledviny velmi významnou roli v dlouhodobé regulaci krevního tlaku. Mechanismy ovlivňující regulaci krevního tlaku byly a jsou stále intenzivně studovány v mnoha laboratořích. Koncept navržený profesorem Guytonem, tzv. Guytonova teorie, se stal v renální fyziologii široce uznávaným a na tuto teorii navazuje řada nových poznatků prohlubující znalosti a chápání fyziologie ledvin a jejich výsadního postavení v regulaci krevního tlaku a rozvoji hypertenze (Guyton 1991, Hall et al. 1996, Navar 1997). Hlavním cílem této práce bylo zjistit, jakou úlohu hrají hlavní vazoaktivní systémy a jejich vzájemné interakce v regulaci renálních funkcí, jež by se významně podílely na rozvoji hypertenze. Přestože existuje celá řada vazoaktivních systémů, které ovlivňují renální funkce a krevní tlak a přímo se zapojují do jejich regulace, byly pro tuto práci zvoleny dva významné vazoaktivní systémy, a to systém oxidu dusnatého a renin-angiotenzinový systém....
|
host ::
RSS.