Original title: Epigenetické a cytotoxické účinky inhibitorů histondeacetyláz v kombinaci s cytostatiky na buňky neuroblastomu
Translated title: Epigenetic and Cytotoxic Effects of Histone Deacetylase Inhibitors in Combination with Cytostatics on Neuroblasma
Authors: Abdel Rahman, Mohamed Ashraf Khalil ; Eckschlager, Tomáš (advisor) ; Mandys, Václav (referee) ; Krsková, Lenka (referee)
Document type: Doctoral theses
Year: 2018
Language: cze
Abstract: [cze] [eng]
Souhrn Zvýšená exprese histondeacetyláz (HDAC) u řady nádorů obrátila pozornost k možnosti využít jejich inhibici k protinádorové léčbě. Kyselina valproová (VPA) je nejen užívané antiepileptikum, ale vykazuje i protinádorové účinky podmíněné inhibicí HDAC třídy I a IIa. Předpokládá se, že nádorové kmenové buňky (CSC) jsou odpovědné za růst a progresi nádorů a proto je snaha zacílit léčbu na malou subpopulaci CSC spíše než na celý nádor. CD133 byl rozpoznán jako marker CSC u řady nádorů. Jeho exprese je významně ovlivněna epigenetickými změnami, mezi něž patří podání inhibitorů HDAC užívaných v léčbě nádorů. Proto jsme se zabývali epigenetickými a cytotoxickými účinky VPA v kombinaci s některými chemoterapeutiky a jejím vlivem na expresi antigenu CD133 u lidských neuroblastomových (NB) buněčných linií. Naše výsledky ukázaly, že kombinace VPA s DNA poškozujícími cytostatiky má u buněk UKF-NB-4 synergistický účinek podmíněný indukcí apoptózy závislé na aktivaci caspázy-3. Tento synergizmus byl ve vztahu ke zvýšení acetylace histonů H3 a H4 a byl přítomen pouze při současné inkubaci s oběmi látkami nebo při inkubaci s DNA poškozujícím cytostatikem následované inkubací s VPA. Výsledky další studie ukazují, že VPA indukuje expresi CD133, která je závislá na zvýšení acetylace histonů H3 a H4. Při inkubaci s VPA a... The enhanced expression of histone deacetylases (HDACs) in a variety of malignancies drew attention to investigate a new category of anti-cancer drugs that are based on the inhibition of those enzymes. Valproic acid (VPA) is a well-known antiepileptic drug that exhibits antitumor activities through inhibition of HDACs class I and IIa. Cancer stem cells (CSCs) have been recognized to drive the tumor growth and progression hence; attention has been given to target this small subpopulation of CSCs rather than the whole bulk tumor cells. CD133 is considered to be a CSC marker in several tumors and its transcription is strongly influenced by epigenetic changes that will be altered upon administration of histone deacetylase inhibitors (HDACi) in cancer treatment. Therefore, we evaluated the epigenetic and cytotoxic effects of treatment with 1 mM VPA in combination with other chemotherapeutics and its influence on the expression of CD133 in human neuroblastoma (NB) cell lines. Our results revealed that addition of VPA to DNA-damaging chemotherapeutics induced a synergistic anti-tumor effect that was associated with caspase-3 dependent induction of apoptosis in UKF-NB-4 cells. This synergism was related to the increase of the acetylation status of histones H3 and H4 and was only produced either by...
Keywords: Cancer stem cells (CSC); CD133; Histone deacetylase inhibitors (HDACi); Neuroblastoma; Valproic acid (VPA)

Institution: Charles University Faculties (theses) (web)
Document availability information: Available in the Charles University Digital Repository.
Original record: http://hdl.handle.net/20.500.11956/103599

Permalink: http://www.nusl.cz/ntk/nusl-389788


The record appears in these collections:
Universities and colleges > Public universities > Charles University > Charles University Faculties (theses)
Academic theses (ETDs) > Doctoral theses